如果你問我，臨床運營服務(wù)最讓人頭疼的是什么，我的回答可能會讓圈內(nèi)人會心一笑。這行當，表面上看是科學和數(shù)據(jù)的結(jié)合，實際上處處都是"人"的學問。我在這行摸爬滾打這些年，見過太多理想化的方案在執(zhí)行階段撞得頭破血流，也見過不少老練的項目經(jīng)理對著進度表嘆氣。今天想跟大伙兒聊聊，臨床運營服務(wù)到底難在哪兒，為什么有些項目能順順當當結(jié)題，有些卻卡在某個環(huán)節(jié)大半年紋絲不動。
先說個事兒吧。去年有家藥企找我們幫忙協(xié)調(diào)一個腫瘤臨床試驗，按照原來的預(yù)估，入組速度應(yīng)該不成問題。結(jié)果呢？篩選期的知情同意環(huán)節(jié)就卡住了——不是受試者不愿意簽，而是PI（主要研究者）手頭的患者資源比想象中緊張得多。這個問題在方案設(shè)計階段壓根沒暴露出來，等真正執(zhí)行的時候才發(fā)現(xiàn)，理論和現(xiàn)實之間隔著一條鴻溝。這可能就是臨床運營最真實的樣子：變量太多，變量之間的關(guān)聯(lián)又太復(fù)雜。
說到臨床運營的頭號難題，我覺得非受試者招募莫屬。這事兒難到什么程度呢？我見過太多項目，方案設(shè)計得漂漂亮亮，入組計劃寫得密密麻麻，結(jié)果到了執(zhí)行層面，發(fā)現(xiàn)符合入排標準的患者要么根本不存在，要么已經(jīng)被競爭對手的項目挖走了。
這里頭有幾個層面的問題。首先是患者池子的問題。很多疾病的發(fā)病率本身就低，比如說某個罕見病，全國一年新發(fā)病例可能就幾千例，分散到幾十家中心，每家中心能分到幾個？有時候看著入組進度表上的數(shù)字，再看看實際篩選到的患者數(shù)量，那差距讓人直冒冷汗。而且，這還只是"找到人"的問題，后頭還有"說服人"的環(huán)節(jié)。
知情同意這個事兒，看起來簡單，做起來全是細枝末節(jié)。患者和家屬對臨床試驗的認知程度參差不齊，有人覺得是"當小白鼠"，有人又過度期待療效。PI的時間精力有限，不可能每個患者都花一兩個小時詳細解釋。這時候，CRC（臨床研究協(xié)調(diào)員）的溝通能力就太重要了。但現(xiàn)實情況是，經(jīng)驗豐富的CRC資源緊張，流動性又大，剛培養(yǎng)出來的CRC可能還沒完全上手就跳槽了。
再說保留受試者這個問題。臨床試驗隨訪周期長，有的項目要持續(xù)兩三年。這期間患者可能搬家了、可能病情變化了、可能單純不想來了。每脫落一個受試者，都意味著前期的篩選工作打了水漂，還得額外補充入組。我見過最夸張的一個項目，目標入組200人，最后脫落了將近40個，項目進度整整延后了半年。
還有一個容易被忽視的問題是受試者依從性。不是簽了知情同意書就萬事大吉了。有的患者出院之后藥也不按時吃，檢查也不按時做，數(shù)據(jù)記錄一團糟。這還不是最麻煩的，最麻煩的是患者自己覺得"沒事兒"就擅自停藥，或者相反，覺得"沒效果"就自己加劑量——這些情況都會影響數(shù)據(jù)的可靠性，等發(fā)現(xiàn)的時候可能已經(jīng)過去好幾個月了。
如果說受試者是變量，那研究中心就是另一個充滿變量的黑箱。一家醫(yī)院的態(tài)度、流程、資源配置，直接決定了項目能不能在那兒順利開展。這里面的水有多深，外行人可能想象不到。
先說準入門檻。現(xiàn)在稍微好一點的臨床試驗中心，排隊等項目的機構(gòu)少說也有幾十家。機構(gòu)那邊挑項目挑得厲害——要看申辦方的實力，看研究的科學價值，看項目給的費用夠不夠cover成本。有的項目甚至要等上三四個月才能完成機構(gòu)立項，這還是在關(guān)系到位的情況下。如果申辦方是名不見經(jīng)傳的小公司，或者適應(yīng)癥比較冷門，那等待的時間可能更長。
進了門之后，還有倫理審查這道關(guān)。倫理委員會的反應(yīng)速度參差不齊，有的兩周就能出意見，有的可能得等兩三個月。而且，倫理意見經(jīng)常不是一次通過的，修改方案、修改知情同意書，來來回回跑幾趟是常態(tài)。我記得有個項目，知情同意書版本迭代了六次，每次都是小改動，但每次都得重新走倫理流程，時間就這么悄悄溜走了。
PI的配合度是另一個關(guān)鍵因素。你說巧不巧，很多項目在啟動會上信誓旦旦要"大力支持"，等真正入組的時候，PI可能門診爆滿、手術(shù)排滿、論文壓身，能分給臨床試驗的時間少得可憐。研究護士和CRC倒是想干活，但沒有PI的授權(quán)和指示，很多操作根本開展不了。這種"上頭沒人管"的困境，在很多中心都存在。
還有一點是研究團隊的專業(yè)水平。同樣是CRC，在不同中心的表現(xiàn)可能天差地別。有的中心CRC經(jīng)歷過幾十個項目，對流程門兒清，能獨當一面；有的中心CRC可能是剛畢業(yè)的新手，連GCP（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范）的條文都還沒讀熟，就得獨自面對各種突發(fā)情況。申辦方和CRO（合同研究組織）當然希望合作的是前者，但現(xiàn)實往往是后者居多，而且你還不能挑——機構(gòu)給你分配誰就是誰。
聊完人和流程，再說說臨床運營里那些"高壓線"。數(shù)據(jù)質(zhì)量和合規(guī)管理，絕對是讓所有從業(yè)者睡不好覺的兩件事。這兩年監(jiān)管越來越嚴格，核查越來越頻繁，出一點問題可能就是致命的。
先說數(shù)據(jù)可靠性。現(xiàn)在核查的重點已經(jīng)從"有沒有記錄"轉(zhuǎn)向"記錄是不是真實反映實際情況"。你以為自己做得天衣無縫？核查組分分鐘能找到破綻。比如，某家中心的入組速度明顯快于其他同類中心，核查組就會重點關(guān)注這家中心的受試者是不是真的符合入排標準。再比如，某家中心的AE（不良事件）報告率低得不正常，核查組也會畫個問號。這些問題一旦被坐實，不光項目要黃，整個機構(gòu)都可能被打入黑名單。
數(shù)據(jù)錄入的及時性和完整性也是大問題。EDC（電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)）上線之后，看起來數(shù)據(jù)管理變得科學了，但實際上只是把問題從"紙質(zhì)的"變成了"電子的"。超溫數(shù)據(jù)、缺失數(shù)據(jù)、邏輯矛盾的數(shù)據(jù)……這些問題每天都在產(chǎn)生，DM（數(shù)據(jù)管理員）每天都在發(fā)query，CRC每天都在填坑填到懷疑人生。最怕的是那種"時間節(jié)點"上的窟窿——比如某次隨訪的實驗室檢查報告找不到了，或者簽名簽的是事后補的，這些在核查眼里都是硬傷。
還有Source Data Verification（原始數(shù)據(jù)核查，簡稱SDV）這個環(huán)節(jié)，聽起來簡單，做起來全是淚。SDV要求原始病歷和病例報告表（CRF）里的每一條數(shù)據(jù)都要對得上。但現(xiàn)實情況是，原始病歷的記錄方式各式各樣，有的手寫有的打印，有的詳細有的簡略，同一個數(shù)據(jù)在病歷里可能叫"A"在CRF里叫"B"。CRC要一點點摳，一點點對應(yīng)，這工作強度真不是一般的大。
關(guān)于合規(guī)，我想特別提一下人員的合規(guī)性問題。GCP證書現(xiàn)在幾乎是入行的門檻，但證書只代表學過，不代表真的懂，更不代表會照做。我見過有的CRC把受試者的信息發(fā)到微信群里討論，也見過有的CRA（臨床研究監(jiān)察員）為了省事，直接替研究者簽字。這些都是紅線，碰一次可能就斷送整個職業(yè)生涯。
臨床運營從來不是單打獨斗的游戲。一個項目要順利推進，得打通申辦方、CRO、研究中心、實驗室、影像科、數(shù)據(jù)管理方、統(tǒng)計方、醫(yī)學監(jiān)查方……這一長串的鏈條。任何一個環(huán)節(jié)掉鏈子，整體進度都會受影響。
這里頭最讓人崩潰的是信息不對稱。不同參與方的關(guān)注點不一樣，節(jié)奏也不一樣。申辦方可能天天催進度，但研究中心有自己的一套工作流程；CRO可能覺得某個問題很緊急，但申辦方的醫(yī)學部門可能還在內(nèi)部討論；數(shù)據(jù)管理方催著關(guān)庫，但醫(yī)學監(jiān)查方覺得某些AE的因果關(guān)系還沒理清。每個環(huán)節(jié)都有自己的邏輯和優(yōu)先級，協(xié)調(diào)起來真的需要相當?shù)募记伞?/p>
拿項目進度會議來說吧，一場會議拉二三十號人很常見。有的人全程沉默，有的人搶著發(fā)言，有的人說的話和上次說的完全矛盾。有的時候會議開了兩小時，問題沒解決幾個，會后還得單獨找相關(guān)方私聊。這種低效的溝通方式在業(yè)內(nèi)太普遍了，但短期內(nèi)似乎也沒什么好辦法解決。
還有一個問題是交接和文檔管理。項目做到一半，換了CRA、換了CRC、換了PM（項目經(jīng)理），前頭的工作可能得重來一遍。為什么？因為文檔記錄不完整，因為交接不充分，因為后來的人根本不知道之前發(fā)生了什么。我就經(jīng)歷過一個項目，換了三個CRA之后，發(fā)現(xiàn)之前的監(jiān)查報告根本找不到，受試者的隨訪記錄也亂七八糟，整整花了兩周時間才把歷史數(shù)據(jù)整理清楚。
聊了這么多"軟"的問題，最后說說"硬"的——時間和成本。這兩個因素幾乎是所有臨床運營困境的底層邏輯。
先說時間壓力。現(xiàn)在創(chuàng)新藥競爭激烈，早一天上市可能意味著數(shù)億元的市場先機。申辦方給的壓力一級級傳導(dǎo)下來，最后都壓在項目執(zhí)行團隊身上。有人說，臨床試驗是被"逼"出來的，這話雖然夸張，但不無道理。趕進度的時候，質(zhì)量容易出問題；質(zhì)量問題暴露之后，又要花時間補救——這么一折騰，進度反而更慢了。
成本控制同樣是個難題。臨床試驗的費用年年漲，中心啟動費漲了，倫理審查費漲了，受試者補貼也漲了。但申辦方的預(yù)算不是無限量的，有時候得在"多中心"和"少中心"之間做選擇，在"多入組"和"高質(zhì)量"之間找平衡。這里省下來的錢，可能在別的地方花出去——比如補漏掉的隨訪數(shù)據(jù)，比如應(yīng)對監(jiān)管部門的質(zhì)詢。
我做了張表，把幾個主要成本項和影響因素列出來，方便大家看個大概：
| 成本項 | 影響因素 | 波動幅度 |
| 研究中心費用 | 機構(gòu)等級、地域、競爭激烈程度 | 5萬-50萬/中心 |
| 受試者補貼 | 適應(yīng)癥、地區(qū)經(jīng)濟水平、隨訪頻率 | 數(shù)百元-數(shù)千元/次 |
| 項目方案要求、醫(yī)院收費標準 | 數(shù)千元-數(shù)萬元/受試者 | |
| CRO服務(wù)費 | td>項目復(fù)雜度、執(zhí)行周期、人力配置 td>數(shù)十萬-數(shù)百萬元
這張表只是個大致的參考，實際情況要比這復(fù)雜得多。一個項目做下來，實際花費超出預(yù)算30%乃至50%的案例，我見過不是一次兩次了。
嘮嘮叨叨說了這么多，你可能會問：臨床運營這么難，是不是就沒法做了？我的回答是：難是難，但并不是沒辦法。關(guān)鍵是能不能在項目啟動之前就把這些問題想透徹，能不能在執(zhí)行過程中保持敏感度和靈活性。
我們康茂峰這些年做下來，最大的體會是：臨床運營這件事，沒有任何兩個項目是完全一樣的。每個項目有每個項目的特殊情況，每個中心有每個中心的脾氣和習慣。標準化流程當然重要，但更重要的是在標準化的框架下保持對人、對事、對細節(jié)的關(guān)注。
入組卡住了，不要只會催進度，得去了解卡在哪里，是患者資源的問題還是知情同意的問題，是PI配合度的問題還是CRC能力的問題。數(shù)據(jù)有問題，不要只會發(fā)query，得去追溯問題的根源，是錄入錯誤還是記錄缺失還是方案設(shè)計本身有漏洞。中心不配合，不要只會抱怨機構(gòu)，得想想人家為什么不配合，是費用沒談攏還是項目本身沒有吸引力。
說到底，臨床運營的難點，歸根結(jié)底都是"人"的問題——患者的問題、研究者的問題、團隊的問題、協(xié)作方的問題。把這些問題一個一個理清楚，一個一個解決掉，項目自然就能往前推。這活兒不好干，但干好了也真的有成就感。每次看到一個項目順利結(jié)題，每次聽到自己參與的研究藥物獲批上市，那種感覺只有做過這行的人才能體會。
臨床運營這條路上，坑多水深，且行且珍惜吧。
