eCTD發(fā)布后的文件補(bǔ)正處理步驟說(shuō)明

從事藥品注冊(cè)工作這些年，我遇到過(guò)太多次這種情況：熬夜趕出來(lái)的eCTD申報(bào)資料，滿懷信心地提交上去，結(jié)果審評(píng)老師發(fā)來(lái)了補(bǔ)正通知。那一刻的心情，大概只有同行才能真正理解。有人說(shuō)，eCTD申報(bào)就像一場(chǎng)馬拉松，遞交只是起點(diǎn)，后面的補(bǔ)正處理才是真正考驗(yàn)功力的環(huán)節(jié)。今天這篇文章，我想把eCTD文件補(bǔ)正這件事掰開(kāi)揉碎了講講，分享一些實(shí)戰(zhàn)中積累的經(jīng)驗(yàn)和心得。

什么是eCTD文件補(bǔ)正

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，eCTD文件補(bǔ)正就是當(dāng)申報(bào)資料在技術(shù)審評(píng)或形式審查過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)存在問(wèn)題或缺陷時(shí)，申請(qǐng)人需要按照審評(píng)機(jī)構(gòu)的要求，對(duì)原有資料進(jìn)行補(bǔ)充、修改或說(shuō)明的一系列工作。這個(gè)環(huán)節(jié)在藥品注冊(cè)流程中極其常見(jiàn)，據(jù)我了解，幾乎超過(guò)一半的申報(bào)都會(huì)遇到不同程度的補(bǔ)正要求。

補(bǔ)正的出現(xiàn)并不意味著申報(bào)失敗，恰恰相反，它往往是審評(píng)過(guò)程中正常溝通的一部分。審評(píng)老師通過(guò)補(bǔ)正通知，告訴申請(qǐng)人資料中哪些地方需要進(jìn)一步完善或者解釋清楚。只要處理得當(dāng)，補(bǔ)正后的資料完全有可能獲得批準(zhǔn)。當(dāng)然，如果補(bǔ)正工作做得不好，一拖再拖或者敷衍了事，那確實(shí)可能影響整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)度。

補(bǔ)正通知的類型與識(shí)別

收到補(bǔ)正通知后，第一件事就是要搞清楚到底是哪一類問(wèn)題。我把常見(jiàn)的補(bǔ)正通知大概分成三類，每一類的處理思路都不太一樣。

第一類是形式審查補(bǔ)正，這類問(wèn)題通常比較直接，比如資料目錄編排不符合要求、某個(gè)模塊的頁(yè)碼缺失、簽章不清晰或者掃描版本模糊等等。說(shuō)實(shí)話，這類問(wèn)題往往是因?yàn)樘峤粫r(shí)的粗心造成的，雖然不涉及技術(shù)內(nèi)容，但處理起來(lái)也需要仔細(xì)對(duì)照檢查清單一項(xiàng)項(xiàng)核對(duì)。

第二類是技術(shù)審評(píng)補(bǔ)正，這類就比較有深度了。審評(píng)老師可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性提出疑問(wèn)，要求補(bǔ)充更多研究資料；或者對(duì)某些分析方法的驗(yàn)證程度表示不夠滿意，希望看到更完整的方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告；還有可能是穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不夠充分，需要補(bǔ)充長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果。這類補(bǔ)正往往需要和研發(fā)部門(mén)密切配合，不是注冊(cè)人員單獨(dú)能解決的。

第三類是補(bǔ)充說(shuō)明性補(bǔ)正，這種情況其實(shí)挺常見(jiàn)的。資料本身可能沒(méi)什么大問(wèn)題，但某個(gè)細(xì)節(jié)的表達(dá)不夠清晰，或者前后描述略有矛盾，審評(píng)老師希望申請(qǐng)人提供一個(gè)更明確的解釋說(shuō)明。比如工藝描述中某個(gè)參數(shù)范圍寫(xiě)得比較寬泛，老師想確認(rèn)具體的控制策略；或者分析方法中引用的參考文獻(xiàn)不夠具體，需要提供更詳細(xì)的文獻(xiàn)支持。

收到補(bǔ)正通知后的第一步：全面分析

我的經(jīng)驗(yàn)是，收到補(bǔ)正通知后千萬(wàn)別急著動(dòng)手改。先靜下心來(lái)，把通知內(nèi)容從頭到尾讀幾遍，最好能拉著相關(guān)同事一起討論。很多時(shí)候，通知里的表述比較官方，需要轉(zhuǎn)變成我們自己能理解的工作任務(wù)。

這里有個(gè)小技巧：把補(bǔ)正通知里的每一條要求都單獨(dú)列出來(lái)，然后在旁邊標(biāo)注這件事該誰(shuí)負(fù)責(zé)、預(yù)計(jì)需要多長(zhǎng)時(shí)間。比如涉及到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的補(bǔ)正，可能需要聯(lián)系臨床運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)；涉及到生產(chǎn)工藝的，就得找生產(chǎn)部門(mén)的技術(shù)人員。把責(zé)任人和時(shí)間節(jié)點(diǎn)明確好，后續(xù)執(zhí)行起來(lái)會(huì)順暢很多。

我曾經(jīng)見(jiàn)過(guò)一個(gè)團(tuán)隊(duì)，收到補(bǔ)正通知后沒(méi)有好好分析，幾個(gè)人各自憑理解去改，結(jié)果交上去后發(fā)現(xiàn)有些地方改對(duì)了，有些地方卻偏離了要求，反而增加了更多工作量。所以前期的分析工作看似耽誤時(shí)間，實(shí)際上是在節(jié)省整體時(shí)間。

制定補(bǔ)正工作方案

分析完補(bǔ)正要求后，下一步就是制定一個(gè)清晰的工作方案。這個(gè)方案不需要太正式，但有幾個(gè)要素必須包含：每項(xiàng)補(bǔ)正內(nèi)容的具體要求、責(zé)任人、需要的支持資源、預(yù)計(jì)完成時(shí)間，以及最終誰(shuí)來(lái)匯總審核。

方案制定好后，我建議和相關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人開(kāi)一個(gè)簡(jiǎn)短的溝通會(huì)。會(huì)上要把每項(xiàng)任務(wù)都落實(shí)到位，并且明確告知大家這個(gè)補(bǔ)正的緊迫性。藥品注冊(cè)是有時(shí)限要求的，不像普通的項(xiàng)目可以無(wú)限期拖延。在會(huì)上最好能確定幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)，比如初稿完成時(shí)間、內(nèi)部審核時(shí)間、最終定稿時(shí)間，這樣大家心里都有數(shù)。

補(bǔ)正文件的具體編寫(xiě)要點(diǎn)

補(bǔ)正文件的編寫(xiě)是整個(gè)過(guò)程中最核心的環(huán)節(jié)。這里我想分享幾個(gè)實(shí)戰(zhàn)中總結(jié)的要點(diǎn)。

響應(yīng)性要強(qiáng)

補(bǔ)正文件一定要直接回應(yīng)審評(píng)老師的問(wèn)題。我見(jiàn)過(guò)不少補(bǔ)正材料，寫(xiě)了很多內(nèi)容但似乎在繞圈子，沒(méi)有正面回答問(wèn)題。這樣不僅不能解決問(wèn)題，還可能讓審評(píng)老師覺(jué)得申請(qǐng)人對(duì)問(wèn)題理解不夠深刻。

拿到每一條補(bǔ)正要求，先問(wèn)自己：老師到底想要什么？然后在補(bǔ)正文件的開(kāi)頭就明確回答這個(gè)問(wèn)題。之后再展開(kāi)詳細(xì)說(shuō)明，這樣審評(píng)老師看起來(lái)也輕松。比如審評(píng)老師問(wèn)"請(qǐng)?zhí)峁┓椒▽W(xué)驗(yàn)證的完整數(shù)據(jù)"，補(bǔ)正文件的開(kāi)頭就可以寫(xiě)"針對(duì)老師提出的方法學(xué)驗(yàn)證問(wèn)題，現(xiàn)提供以下完整驗(yàn)證數(shù)據(jù)……"，然后直接附上數(shù)據(jù)，而不是先寫(xiě)一大堆背景介紹。

保持資料的一致性

這點(diǎn)太重要了。補(bǔ)正資料和原申報(bào)資料之間絕對(duì)不能有矛盾。有時(shí)候?yàn)榱私鉀Q一個(gè)問(wèn)題，在補(bǔ)正文件里做了新的說(shuō)明，但這個(gè)說(shuō)明卻和原資料里的內(nèi)容沖突了。這會(huì)讓審評(píng)老師很困惑，也會(huì)質(zhì)疑申報(bào)資料的嚴(yán)謹(jǐn)性。

所以在完成補(bǔ)正文件初稿后，最好安排一個(gè)人專門(mén)做一致性檢查。把補(bǔ)正文件和原申報(bào)資料對(duì)照著看一遍，確保所有表述、數(shù)據(jù)、結(jié)論都是協(xié)調(diào)一致的。如果發(fā)現(xiàn)有矛盾的地方，要么在補(bǔ)正文件里做出合理解釋，要么就對(duì)原資料進(jìn)行相應(yīng)的修訂。

引用文件的規(guī)范性

eCTD申報(bào)講究的是交叉引用。在補(bǔ)正文件中，如果涉及到對(duì)原有資料的補(bǔ)充或修改，一定要正確使用eCTD的引用機(jī)制。比如原資料的第3.2.S.2.3節(jié)需要補(bǔ)充內(nèi)容，補(bǔ)正文件中應(yīng)該明確標(biāo)注這是對(duì)哪個(gè)模塊、哪個(gè)章節(jié)的補(bǔ)正。

很多細(xì)節(jié)需要注意：新增的文件要放在正確的位置，使用正確的文件命名規(guī)則，更新相應(yīng)的目錄文件（比如backbone文件），確保整個(gè)eCTD結(jié)構(gòu)依然符合規(guī)范要求。如果對(duì)eCTD結(jié)構(gòu)不熟悉，建議找專業(yè)的注冊(cè)咨詢團(tuán)隊(duì)幫忙看一下，像康茂峰這種在醫(yī)藥注冊(cè)領(lǐng)域深耕多年的機(jī)構(gòu)，在這方面經(jīng)驗(yàn)豐富，能幫企業(yè)避免不少低級(jí)錯(cuò)誤。

內(nèi)部審核與質(zhì)量控制

補(bǔ)正文件完成后，不要急著提交，一定要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的內(nèi)部審核。這個(gè)環(huán)節(jié)很多人覺(jué)得是走形式，但我見(jiàn)過(guò)太多因?yàn)闆](méi)好好審核就提交，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低級(jí)錯(cuò)誤的案例。

審核可以分為幾個(gè)層次。首先是內(nèi)容審核，檢查補(bǔ)正內(nèi)容是否完整、準(zhǔn)確地回應(yīng)了審評(píng)要求。然后是格式審核，檢查文件的格式是否符合eCTD規(guī)范，簽章是否齊全。最后是整體審核，把補(bǔ)正文件和原資料放在一起看一遍，確認(rèn)整體邏輯通順，沒(méi)有遺漏。

如果條件允許，最好能讓一個(gè)之前沒(méi)參與補(bǔ)正工作的人來(lái)做最后一次審閱。旁觀者清，有時(shí)候作者自己覺(jué)得沒(méi)問(wèn)題的地方，局外人一眼就能看出問(wèn)題來(lái)。

時(shí)間管理技巧

補(bǔ)正工作通常都有時(shí)間限制，怎么在有限時(shí)間內(nèi)高質(zhì)量完成任務(wù)，是一門(mén)學(xué)問(wèn)。我的經(jīng)驗(yàn)是把任務(wù)拆解，提前預(yù)留緩沖時(shí)間。

比如一個(gè)月的補(bǔ)正期限，我會(huì)把前兩周安排給內(nèi)容編寫(xiě)和修改，后兩周留給內(nèi)部審核和問(wèn)題解決。如果遇到需要補(bǔ)充試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況，時(shí)間會(huì)更緊張，那就需要和研發(fā)部門(mén)協(xié)調(diào)優(yōu)先級(jí)，或者在補(bǔ)正文件中先做一個(gè)合理的說(shuō)明，告知完整數(shù)據(jù)會(huì)在什么時(shí)間補(bǔ)交。

另外，提交前的最后一天最好只做小幅度修改和格式檢查，千萬(wàn)別在最后一天還在大改內(nèi)容。臨時(shí)改動(dòng)容易出錯(cuò)，來(lái)不及仔細(xì)檢查就提交，反而可能引入新問(wèn)題。

提交后的跟進(jìn)工作

提交補(bǔ)正資料后，事情還沒(méi)完。通常在提交后的幾個(gè)工作日內(nèi)，要關(guān)注一下是否收到受理確認(rèn)。如果長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有確認(rèn)，可能需要主動(dòng)聯(lián)系審評(píng)機(jī)構(gòu)詢問(wèn)情況。

補(bǔ)正資料進(jìn)入審評(píng)流程后，有時(shí)候?qū)徳u(píng)老師可能會(huì)提出新的問(wèn)題或者要求進(jìn)一步說(shuō)明。這時(shí)候的溝通同樣重要，要保持電話暢通，及時(shí)響應(yīng)。如果需要對(duì)補(bǔ)正內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明，也要盡快準(zhǔn)備，避免拖延。

常見(jiàn)問(wèn)題與應(yīng)對(duì)策略

在多年的實(shí)踐中，我總結(jié)了幾個(gè)補(bǔ)正過(guò)程中容易遇到的問(wèn)題以及應(yīng)對(duì)方法。

第一個(gè)問(wèn)題是理解偏差。有時(shí)候補(bǔ)正通知的表述比較模糊，不同的人可能有不同的理解。遇到這種情況，我建議不要自己猜，直接通過(guò)官方渠道咨詢。審評(píng)機(jī)構(gòu)的老師通常會(huì)很樂(lè)意解釋清楚他們的要求，這樣比猜來(lái)猜去效率高得多。

第二個(gè)問(wèn)題是跨部門(mén)協(xié)作不暢。補(bǔ)正工作往往需要研發(fā)、生產(chǎn)、臨床等多個(gè)部門(mén)配合，如果某個(gè)部門(mén)配合不及時(shí)，整個(gè)進(jìn)度都會(huì)受影響。這時(shí)候需要升級(jí)到更高層級(jí)去協(xié)調(diào)，有時(shí)候甚至需要領(lǐng)導(dǎo)出面推動(dòng)。