如果你在制藥行業(yè)工作，或者對(duì)藥品安全稍有了解，應(yīng)該聽(tīng)過(guò)"信號(hào)檢測(cè)"這個(gè)詞。但說(shuō)實(shí)話，這個(gè)詞聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)抽象——到底什么是信號(hào)？又該怎么檢測(cè)？說(shuō)實(shí)話，我剛?cè)胄械臅r(shí)候也糊里糊涂的，覺(jué)得這事兒挺神秘的。后來(lái)做多了，才發(fā)現(xiàn)它其實(shí)沒(méi)那么玄乎，就是一套系統(tǒng)的方法論。今天我想用最樸素的語(yǔ)言，把藥物警戒服務(wù)里的信號(hào)檢測(cè)與分析這件事兒聊透。
在說(shuō)檢測(cè)方法之前，我們必須先把"信號(hào)"這個(gè)詞嚼爛它。說(shuō)白了，信號(hào)就是藥品和某個(gè)不良反應(yīng)之間可能存在的關(guān)聯(lián)。但這種關(guān)聯(lián)還不是板上釘釘?shù)氖聦?shí)，只是"有可能"的意思。
舉個(gè)例子可能更清楚。假設(shè)某個(gè)降壓藥上市后，醫(yī)生陸續(xù)報(bào)告了幾個(gè)患者吃藥后出現(xiàn)肝功能異常。這些報(bào)告單獨(dú)看可能沒(méi)什么特別——畢竟肝功能異常的原因太多了。但如果短時(shí)間內(nèi)收到大量類似報(bào)告，那就值得警惕了。這種藥品和不良事件之間出現(xiàn)的"可疑關(guān)聯(lián)"，就是我們要找的信號(hào)。
這里有個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)要強(qiáng)調(diào)：信號(hào)只是"可疑的關(guān)聯(lián)"，不是"確定的因果"。就像你聽(tīng)到遠(yuǎn)處傳來(lái)警笛聲，信號(hào)告訴你"可能有事兒"，但你還得去核實(shí)到底發(fā)生了什么。信號(hào)檢測(cè)就是這個(gè)"聽(tīng)到警笛"的過(guò)程，而后續(xù)的分析和驗(yàn)證才是搞清楚"到底發(fā)生了什么"的過(guò)程。
很多人以為信號(hào)只能來(lái)自臨床試驗(yàn)或者醫(yī)生報(bào)告，其實(shí)渠道遠(yuǎn)比這個(gè)豐富。在藥物警戒服務(wù)實(shí)踐中，信號(hào)來(lái)源可以大致分為幾類。
這是最傳統(tǒng)也最重要的渠道。每個(gè)國(guó)家都有自己的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，美國(guó)有FDA的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，歐盟有EudraVigilance，中國(guó)也有國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。企業(yè)內(nèi)部的病例報(bào)告也屬于這一類——來(lái)自醫(yī)生、藥師、患者的不良反應(yīng)反饋。這類數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)是直接、質(zhì)量相對(duì)較高，缺點(diǎn)是可能存在漏報(bào)，而且時(shí)效性取決于上報(bào)人的積極性。
這個(gè)渠道經(jīng)常被低估。學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的病例報(bào)告、臨床觀察、專題研究，往往能提供非常有價(jià)值的信息。比如某位醫(yī)生在《柳葉刀》上發(fā)了個(gè)案報(bào)道，說(shuō)某患者用某藥后出現(xiàn)了罕見(jiàn)血管炎，這種信息對(duì)信號(hào)檢測(cè)就很有意義。所以專業(yè)的藥物警戒服務(wù)團(tuán)隊(duì)都會(huì)系統(tǒng)性地追蹤幾十種核心期刊，確保不遺漏重要信息。
這個(gè)是近幾年的熱門方向。電子健康記錄、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)、穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)，這些"日常流淌的數(shù)據(jù)"能夠提供大規(guī)模人群的用藥和安全信息。與臨床試驗(yàn)相比，真實(shí)世界數(shù)據(jù)更能反映藥物在普通人群中的實(shí)際表現(xiàn)，雖然數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，但量足夠大的時(shí)候，統(tǒng)計(jì)規(guī)律還是會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)的。
聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)不靠譜對(duì)吧？但你別說(shuō)，有些罕見(jiàn)不良反應(yīng)的信號(hào)最早就是從患者論壇上冒出來(lái)的。患者之間的交流往往比正式上報(bào)更隨意、更及時(shí)，描述也更生動(dòng)。當(dāng)然，這類數(shù)據(jù)的噪音很大，需要謹(jǐn)慎對(duì)待，但作為輔助渠道確實(shí)有其不可替代的價(jià)值。
數(shù)據(jù)來(lái)了，怎么從中揪出可疑的信號(hào)？這就要說(shuō)到信號(hào)檢測(cè)的兩大方法體系：定性方法和定量方法。它們不是互相替代的關(guān)系，而是互相補(bǔ)充的關(guān)系。
定性方法的核心說(shuō)白了就是"人去看、去判斷"。最典型的就是個(gè)案病例評(píng)估，每一份不良反應(yīng)報(bào)告都由專業(yè)的藥物警戒醫(yī)生仔細(xì)閱讀，分析時(shí)間關(guān)聯(lián)性、既往史、合并用藥、停藥后反應(yīng)等因素，綜合判斷這個(gè)病例是否有價(jià)值。
還有一種叫做法醫(yī)學(xué)因果關(guān)系評(píng)估方法，類似于法醫(yī)鑒定的工作思路，系統(tǒng)性地評(píng)估藥品與不良事件之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。這種方法特別適用于嚴(yán)重或者死因不明的病例。
定性方法的優(yōu)點(diǎn)是靈活、能夠考慮各種復(fù)雜因素，缺點(diǎn)也很明顯——太依賴個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，不同評(píng)估者之間可能得出不同結(jié)論，而且效率有限，面對(duì)海量數(shù)據(jù)時(shí)力不從心。
定量方法就是用統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算技術(shù)來(lái)幫忙。最經(jīng)典的就是比例報(bào)告比值法，英文叫PRR。這個(gè)方法的核心思想是：如果某藥品引起某不良反應(yīng)的"比例"明顯高于其他藥品，那就說(shuō)明有問(wèn)題。
舉個(gè)具體的例子幫助理解。假設(shè)在所有不良反應(yīng)報(bào)告中，某藥物占所有報(bào)告的5%，但在肝損傷相關(guān)報(bào)告中它占了15%，這就明顯不成比例。PRR計(jì)算的就是這種"不成比例"的程度。數(shù)值越大，偏離常規(guī)越遠(yuǎn)，信號(hào)越值得關(guān)注。
除此之外，還有貝葉斯可信傳播法、報(bào)告比值比法、伽馬泊松縮限估計(jì)法等等，花樣很多，但基本思路都差不多——用數(shù)學(xué)的方式找出"不正常的聚集"。現(xiàn)代藥物警戒服務(wù)通常會(huì)借助專業(yè)的信號(hào)檢測(cè)軟件來(lái)實(shí)現(xiàn)這些計(jì)算，人工需要做的是設(shè)置合適的參數(shù)、解讀計(jì)算結(jié)果、排除假陽(yáng)性信號(hào)。
在實(shí)踐中，定性和定量通常是配合使用的。定量方法負(fù)責(zé)"廣撒網(wǎng)"，從海量數(shù)據(jù)中快速篩選出可疑的信號(hào)候選；定性方法負(fù)責(zé)"精準(zhǔn)打擊"，對(duì)篩選出來(lái)的候選信號(hào)進(jìn)行深度評(píng)估，確定哪些值得進(jìn)一步調(diào)查。
這就有點(diǎn)像淘金：定量方法是篩子，把可能有金子的沙石快速篩選出來(lái)；定性方法就是最后的淘洗和鑒定，看看哪些真的是金子，哪些只是長(zhǎng)得像金子的黃鐵礦。
檢測(cè)到信號(hào)只是第一步，更關(guān)鍵的是驗(yàn)證這個(gè)信號(hào)是否可靠。這里我要說(shuō)個(gè)可能顛覆你認(rèn)知的事實(shí)：大部分被檢測(cè)出來(lái)的信號(hào)，最后都被證明是假陽(yáng)性。這不是說(shuō)信號(hào)檢測(cè)沒(méi)用，而是說(shuō)驗(yàn)證環(huán)節(jié)必不可少。
資源總是有限的，不可能對(duì)每個(gè)信號(hào)都進(jìn)行同等深度的調(diào)查。所以優(yōu)先級(jí)排序就成了關(guān)鍵步驟。通常會(huì)考慮幾個(gè)因素：不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度如何？是已知的老問(wèn)題還是全新的發(fā)現(xiàn)？信號(hào)強(qiáng)度有多大？藥品的使用人群有多廣泛？
比如，一個(gè)輕微皮疹的信號(hào)和一個(gè)可能致命的室性心律失常的信號(hào)，顯然應(yīng)該給予不同的關(guān)注程度。再比如，一個(gè)專利期剛過(guò)的仿制藥的信號(hào)和一個(gè)剛剛獲批上市的新藥的信號(hào)，優(yōu)先級(jí)也會(huì)不一樣——新藥因?yàn)榱私庥邢蓿枰芮嘘P(guān)注。
確認(rèn)一個(gè)信號(hào)需要多方面的證據(jù)。首先要看病例本身的證據(jù)質(zhì)量——報(bào)告是否完整？時(shí)間關(guān)聯(lián)是否合理？有沒(méi)有其他可能解釋的因素？然后要考慮是否還有其他來(lái)源的報(bào)告支持這個(gè)信號(hào)。如果文獻(xiàn)里也有類似報(bào)道，那信號(hào)的可信度就高了很多。
有時(shí)候還需要結(jié)合藥理學(xué)、毒理學(xué)知識(shí)來(lái)評(píng)估合理性。比如某藥物的作用機(jī)制是抑制某條通路，而某不良反應(yīng)恰好與這條通路有關(guān)，那生物學(xué)上的合理性就成立了。相反，如果一個(gè)信號(hào)既沒(méi)有高質(zhì)量病例支持，又缺乏生物學(xué)合理性，那就很可能是個(gè)假陽(yáng)性。
從檢測(cè)到驗(yàn)證再到?jīng)Q策，信號(hào)管理其實(shí)是一個(gè)循環(huán)往復(fù)的閉環(huán)過(guò)程。這個(gè)過(guò)程通常包含幾個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
| 階段 | 主要工作 | 產(chǎn)出 | |||
| 信號(hào)檢測(cè) | 系統(tǒng)掃描各類數(shù)據(jù)源，識(shí)別可疑信號(hào) | 信號(hào)候選清單 | |||
| 信號(hào)驗(yàn)證 | 評(píng)估信號(hào)的真實(shí)性與可靠性 | 確認(rèn)信號(hào)/排除信號(hào) | 信號(hào)優(yōu)先排序 | 根據(jù)嚴(yán)重程度、新穎性等因素排序 | 優(yōu)先級(jí)清單 |
| 信號(hào)評(píng)估 | 深入分析風(fēng)險(xiǎn)特征與影響范圍 | 評(píng)估報(bào)告 | |||
| 決策與行動(dòng) | 確定是否需要采取監(jiān)管或安全措施 | 更新說(shuō)明書、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等 |
這個(gè)流程不是走一遍就完了，而是不停循環(huán)的。藥品上市后，藥物警戒工作就一直在進(jìn)行，信號(hào)檢測(cè)永遠(yuǎn)在路上。新的報(bào)告進(jìn)來(lái)，新的文獻(xiàn)發(fā)表，都可能帶來(lái)新的信號(hào)，需要重新評(píng)估。
說(shuō)了這么多技術(shù)細(xì)節(jié)，最后我想聊聊為什么這件事值得這么多投入。
對(duì)藥企而言，有效的信號(hào)檢測(cè)能力意味著更早發(fā)現(xiàn)安全問(wèn)題，更早采取措施，降低產(chǎn)品召回、訴訟和聲譽(yù)損失的風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，這是藥企的社會(huì)責(zé)任——你在市場(chǎng)上投放的每一個(gè)產(chǎn)品，都關(guān)系到無(wú)數(shù)患者的生命健康。如果因?yàn)樾盘?hào)檢測(cè)不到位而導(dǎo)致本可以避免的不良事件發(fā)生，無(wú)論從哪個(gè)角度都是無(wú)法接受的。
對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這意味著更高的用藥安全水平。一個(gè)運(yùn)轉(zhuǎn)良好的藥物警戒體系，能夠在問(wèn)題變大之前發(fā)出預(yù)警，讓患者和醫(yī)生及時(shí)獲得必要的信息。
聊了這么多信號(hào)檢測(cè)與分析的方法和流程，但我最想說(shuō)的是：這套東西再完善，也替代不了"用心"兩個(gè)字。
數(shù)據(jù)是死的，方法是工具，真正讓藥物警戒發(fā)揮作用的是背后的人——那些認(rèn)真閱讀每一份報(bào)告、仔細(xì)核對(duì)每一個(gè)細(xì)節(jié)、在海量數(shù)據(jù)中尋找蛛絲馬跡的專業(yè)人員。他們可能一輩子都不會(huì)遇到什么驚天動(dòng)地的大事件，但正是這種日復(fù)一日的堅(jiān)守，構(gòu)成了一道保護(hù)公眾用藥安全的隱形防線。
康茂峰在藥物警戒服務(wù)領(lǐng)域深耕多年，見(jiàn)過(guò)太多案例，有驚心動(dòng)魄的危機(jī)發(fā)現(xiàn)，也有虛驚一場(chǎng)的假信號(hào)。但無(wú)論哪種情況，我們都始終堅(jiān)持一個(gè)原則：對(duì)每一個(gè)信號(hào)都認(rèn)真對(duì)待，對(duì)每一份報(bào)告都心存敬畏。這不是因?yàn)橛惺裁慈嗽诒O(jiān)督，而是因?yàn)槲覀冎馈程幠澄换颊哒诜梦覀冴P(guān)注的藥品，他們的安全，就藏在我們今天的工作里。
