去年有個(gè)朋友打電話問(wèn)我，你們做臨床運(yùn)營(yíng)的，成天說(shuō)的藥品管理到底管的是什么？我想了想說(shuō)，大概就是管一堆不能出錯(cuò)的藥從哪里來(lái)、到哪里去、在哪里存、怎么交接。這個(gè)說(shuō)法可能不太嚴(yán)謹(jǐn)，但確實(shí)是這個(gè)理兒。臨床試驗(yàn)用的藥品，跟我們平時(shí)在藥店買(mǎi)的藥完全不同——每一盒、每一瓶、每一粒都有可能是某個(gè)受試者的"救命稻草"，也可能是某個(gè)藥企幾億研發(fā)投入的關(guān)鍵證據(jù)。今天我想聊聊，臨床運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)到底是怎么把這件事情做扎實(shí)的。
臨床試驗(yàn)藥品不是從天上掉下來(lái)的。在試驗(yàn)啟動(dòng)前，有一堆準(zhǔn)備工作得做。首先，申辦方得找到合格的生產(chǎn)商來(lái)供應(yīng)這些研究用藥。這個(gè)生產(chǎn)商得具備相應(yīng)的資質(zhì)，生產(chǎn)線得符合GMP要求，藥品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)得完整。供應(yīng)商確定之后，藥品不是直接往研究中心一寄就完事了，中間還涉及到一系列的驗(yàn)收和入庫(kù)流程。
當(dāng)藥品到達(dá)臨床試驗(yàn)專(zhuān)用藥房的時(shí)候，驗(yàn)收人員要逐項(xiàng)核對(duì)。每一種藥品的批號(hào)、有效期、數(shù)量、外包裝有沒(méi)有破損、冷鏈記錄是不是完整，這些都得一項(xiàng)一項(xiàng)看仔細(xì)了。有個(gè)細(xì)節(jié)容易被忽略——有些藥品對(duì)光線敏感，運(yùn)輸包裝一拆可能就失效了；有些藥品需要精確的服用劑量，發(fā)到患者手里的每一粒可能都長(zhǎng)得一模一樣，但背后的編號(hào)代表著完全不同的隨機(jī)編碼。驗(yàn)收合格之后，這些藥品就算在研究中心"落了戶(hù)"，接下來(lái)就是等待發(fā)放。
我認(rèn)識(shí)一個(gè)干了十幾年的藥品管理員，她說(shuō)每次驗(yàn)收的時(shí)候都特別緊張，就怕哪個(gè)環(huán)節(jié)漏看了，將來(lái)出問(wèn)題說(shuō)不清楚。這種緊張感其實(shí)是好事，臨床試驗(yàn)本來(lái)就不能出錯(cuò)。
說(shuō)到臨床試驗(yàn)藥品的發(fā)放，不得不提隨機(jī)化這個(gè)概念。這是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心環(huán)節(jié)之一，直接關(guān)系到試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，隨機(jī)化就是把受試者分配到不同治療組的過(guò)程，而藥品發(fā)放必須嚴(yán)格遵循這個(gè)分配結(jié)果。
舉個(gè)例子，某個(gè)降壓藥臨床試驗(yàn)可能分成三組：安慰劑組、低劑量組、高劑量組。受試者入組之后，系統(tǒng)會(huì)按照預(yù)先設(shè)定的隨機(jī)表分配一個(gè)組別。發(fā)藥的時(shí)候，藥品管理員要根據(jù)這個(gè)組別來(lái)發(fā)放對(duì)應(yīng)的藥物。關(guān)鍵是，管理員本人可能都不知道這個(gè)受試者到底分在哪一組——因?yàn)樗幤钒b上只有編碼，沒(méi)有直接顯示組別信息。這樣做是為了避免偏差，畢竟如果管理員知道哪個(gè)是安慰劑，可能會(huì)在發(fā)藥時(shí)有意無(wú)意地表現(xiàn)出一些傾向性。
隨機(jī)化系統(tǒng)有的是中央化的，有的是現(xiàn)場(chǎng)版的。中央化系統(tǒng)更常見(jiàn)，申辦方或者CRO會(huì)搭建一個(gè)隨機(jī)的服務(wù)器，試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)獲取分配結(jié)果。發(fā)藥的時(shí)候，藥劑師登錄系統(tǒng)，錄入受試者信息，系統(tǒng)返回應(yīng)該發(fā)放的藥品編碼，然后照做就行。整個(gè)過(guò)程看起來(lái)簡(jiǎn)單，但每一步都有記錄，留痕備查。
隨機(jī)化這個(gè)環(huán)節(jié)，普通人可能很難理解它有多重要。我打個(gè)比方：如果你要比較兩種教學(xué)方法的效果，最公平的做法是把學(xué)生隨機(jī)分成兩組，而不是讓老師自己挑。臨床試驗(yàn)也是一樣，只有真正隨機(jī)了，我們才能說(shuō)兩組之間的差異是藥物造成的，而不是其他因素導(dǎo)致的。隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)的"靈魂"，藥品發(fā)放必須無(wú)條件服從這個(gè)靈魂的安排。
具體到發(fā)藥這個(gè)動(dòng)作，其實(shí)遠(yuǎn)比普通人想象的復(fù)雜。一個(gè)受試者來(lái)隨訪，藥品管理員需要做哪些事情呢？
首先是身份核實(shí)。受試者的身份確認(rèn)不是簡(jiǎn)單看一眼身份證就行了，而是要核對(duì)受試者編號(hào)、姓名、出生日期等關(guān)鍵信息，確保來(lái)的人就是系統(tǒng)里的那個(gè)人。有些試驗(yàn)還會(huì)采集指紋或者人臉識(shí)別，多重驗(yàn)證避免冒名頂替。畢竟臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)必須真實(shí)，人是第一關(guān)。
身份確認(rèn)之后，要核對(duì)受試者當(dāng)前處于試驗(yàn)的哪個(gè)階段，上一次發(fā)藥是什么時(shí)候，這次應(yīng)該發(fā)多少量的藥品。有些試驗(yàn)是每個(gè)隨訪周期發(fā)固定數(shù)量，有些是根據(jù)受試者的服藥情況動(dòng)態(tài)調(diào)整。如果受試者之前有漏服或者多服的情況，這次發(fā)藥可能需要額外處理。這些信息都記錄在發(fā)藥系統(tǒng)里，管理員要逐條核對(duì)。
信息核對(duì)完畢，才是實(shí)物發(fā)藥。藥品從藥房的儲(chǔ)存柜里取出，要再次確認(rèn)批號(hào)、有效期、外觀狀態(tài)。發(fā)到受試者手里的藥盒或者藥瓶上，通常會(huì)有一個(gè)專(zhuān)門(mén)的標(biāo)簽，上面印著受試者編號(hào)、藥品編號(hào)、發(fā)放日期、回收日期等信息。這個(gè)標(biāo)簽得一式兩份或者三份，一份貼在藥品上，一份貼在發(fā)藥記錄上，還有一份可能給受試者自己留著。
發(fā)藥過(guò)程中，受試者教育也很重要。藥品管理員要告訴受試者這個(gè)藥應(yīng)該怎么吃、什么時(shí)候吃、吃飯有沒(méi)有影響、忘了吃藥怎么辦、吃藥后要注意什么不良反應(yīng)。這些內(nèi)容不是隨便說(shuō)說(shuō)的，而是按照方案要求統(tǒng)一口徑做的說(shuō)明。有些受試者記不住，管理員還得把關(guān)鍵信息寫(xiě)下來(lái)讓受試者帶走。
最后是發(fā)藥記錄的填寫(xiě)和保存。什么時(shí)間發(fā)的藥、發(fā)給了誰(shuí)、發(fā)的什么批號(hào)、發(fā)放數(shù)量是多少、經(jīng)手人是誰(shuí)，這些信息都要白紙黑字地記錄下來(lái)。有些試驗(yàn)用的是電子系統(tǒng)，發(fā)藥記錄實(shí)時(shí)上傳到服務(wù)器；有些還保留紙質(zhì)記錄，一式兩份或者三份存檔。不管是哪種方式，目的是一樣的：任何時(shí)候回溯，都能說(shuō)清楚每一盒藥的去向。
我聽(tīng)說(shuō)過(guò)一個(gè)案例，某試驗(yàn)的藥品回收率不達(dá)標(biāo)，后來(lái)查記錄發(fā)現(xiàn)，有幾個(gè)受試者的發(fā)藥日期和處方醫(yī)生的簽名是同一天不同時(shí)間，但發(fā)藥數(shù)量對(duì)不上。追查之下，原來(lái)是發(fā)藥管理員疏忽，把上一個(gè)受試者剩的藥發(fā)給下一個(gè)了。雖然最后沒(méi)有造成嚴(yán)重后果，但這個(gè)教訓(xùn)說(shuō)明了發(fā)藥流程中每一步都不能省。
藥品發(fā)出去不是就完事了。臨床試驗(yàn)對(duì)藥品管理的閉環(huán)要求很高，發(fā)出去的藥最終要去向明確。一種情況是受試者把藥按要求服用完了，隨訪時(shí)把剩余的藥品和包裝送回來(lái)；另一種情況是受試者中途退出試驗(yàn)或者發(fā)生不良事件，需要把未使用的藥品收回；還有一種情況是試驗(yàn)結(jié)束，所有未發(fā)放的藥品都要統(tǒng)一處理。
回收流程和發(fā)藥流程同樣嚴(yán)格。受試者歸還藥品時(shí)，管理員要當(dāng)面清點(diǎn)數(shù)量，核對(duì)批號(hào)，檢查包裝完整性。清點(diǎn)完畢，要在系統(tǒng)里做回收登記，記錄回收數(shù)量、回收日期、藥品狀態(tài)。這些信息要和當(dāng)初的發(fā)藥記錄對(duì)得上，如果有多出來(lái)或者少掉的藥，必須寫(xiě)明原因。
回收的藥品不是簡(jiǎn)單扔進(jìn)垃圾桶。按照法規(guī)要求，未使用的臨床試驗(yàn)藥品通常需要集中銷(xiāo)毀，銷(xiāo)毀過(guò)程要有記錄、有見(jiàn)證人。銷(xiāo)毀之前，可能還需要通知申辦方確認(rèn)，有些申辦方會(huì)要求保留樣品以備復(fù)核。銷(xiāo)毀的方式要符合環(huán)保要求，不能隨意傾倒或者焚燒。銷(xiāo)毀完成后，銷(xiāo)毀記錄要存檔備查。
有些特殊情況要注意。比如某些藥品是管制類(lèi)的，回收后要按特殊藥品的管理規(guī)定處理；有些藥品需要回收后返還給申辦方進(jìn)行檢驗(yàn)；還有些藥品因?yàn)閮?chǔ)存條件特殊，回收時(shí)可能已經(jīng)失效，需要按照?qǐng)?bào)廢流程處理。每一種情況都有對(duì)應(yīng)的規(guī)定，不是隨便能定的。
臨床試驗(yàn)用藥里有一些"特殊成員"，需要額外的關(guān)照。
首先是冷鏈藥品。這類(lèi)藥品全程需要2到8攝氏度儲(chǔ)存運(yùn)輸，從供應(yīng)商出庫(kù)開(kāi)始，到研究中心入庫(kù)，到藥房?jī)?chǔ)存，到發(fā)放給受試者，每一個(gè)環(huán)節(jié)都不能斷鏈。藥房要有溫度監(jiān)控設(shè)備，24小時(shí)記錄溫度數(shù)據(jù)，超出范圍要報(bào)警。發(fā)藥給受試者時(shí)，通常會(huì)配一個(gè)便攜式的冷藏包，交代受試者回家后怎么存放。有個(gè)容易出問(wèn)題的點(diǎn)：受試者隨訪時(shí)，如果天氣很熱，藥品從藥房到家里的路上怎么保溫？這些細(xì)節(jié)方案里都會(huì)規(guī)定，藥品管理員要根據(jù)規(guī)定指導(dǎo)受試者。
其次是盲法藥品。很多臨床試驗(yàn)是雙盲的，受試者和研究者都不知道誰(shuí)吃的是真藥、誰(shuí)吃的是安慰劑。這種情況下，藥品包裝長(zhǎng)得一模一樣，發(fā)藥時(shí)不能有任何提示。如果試驗(yàn)過(guò)程中需要揭盲怎么辦？那就要走嚴(yán)格的揭盲流程，記錄揭盲原因、揭盲人員、揭盲時(shí)間，揭盲后該受試者的數(shù)據(jù)怎么處理，也要按方案規(guī)定來(lái)。
還有就是調(diào)劑藥品。有時(shí)候受試者因?yàn)楦鞣N原因需要調(diào)整劑量，但試驗(yàn)方案里設(shè)計(jì)好的藥品包裝可能不適合直接調(diào)劑。這種情況下，管理員要按照SOP進(jìn)行分裝、重新包裝，同時(shí)確保分裝過(guò)程中的準(zhǔn)確性和衛(wèi)生條件。分裝后的藥品也要有相應(yīng)的標(biāo)簽和記錄。
聊到這里，藥品管理到底靠什么撐起來(lái)？?jī)蓚€(gè)方面：系統(tǒng)和人。
系統(tǒng)方面，現(xiàn)在大多數(shù)臨床試驗(yàn)都采用電子化的藥品管理系統(tǒng)。系統(tǒng)功能包括但不限于：藥品的入庫(kù)登記、庫(kù)存管理、隨機(jī)化分配、發(fā)藥記錄、回收記錄、溫度監(jiān)控、效期預(yù)警、報(bào)表生成等。一個(gè)成熟的系統(tǒng)應(yīng)該能實(shí)現(xiàn)全程可追溯，任何一盒藥在任何時(shí)間的狀態(tài)都能查出來(lái)。系統(tǒng)還要有權(quán)限管理，不同角色能看到的信息不同，操作的范圍也不同。
但系統(tǒng)再?gòu)?qiáng)大，也得靠人來(lái)用。我見(jiàn)過(guò)系統(tǒng)做得很好，但因?yàn)椴僮魅藛T培訓(xùn)不到位，最后數(shù)據(jù)一塌糊涂的案例；也見(jiàn)過(guò)系統(tǒng)很簡(jiǎn)單，但管理員責(zé)任心強(qiáng)，把每個(gè)環(huán)節(jié)都做到位的。藥品管理這個(gè)工作，經(jīng)驗(yàn)很重要，態(tài)度更重要。
一個(gè)好的藥品管理員需要具備什么素質(zhì)？首先是細(xì)心，發(fā)藥時(shí)不能拿錯(cuò)藥、貼錯(cuò)標(biāo)簽、錄錯(cuò)數(shù)據(jù)；其次是責(zé)任心，知道自己管的這些藥意味著什么，出了問(wèn)題不是簡(jiǎn)單道歉能解決的；還有就是溝通能力，受試者有時(shí)候會(huì)問(wèn)各種問(wèn)題，管理員要能答上來(lái)，答不上來(lái)的要知道找誰(shuí)問(wèn)。
關(guān)于培訓(xùn)，臨床試驗(yàn)的藥品管理員通常要經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)的培訓(xùn)才能上崗。培訓(xùn)內(nèi)容包括試驗(yàn)方案、藥品儲(chǔ)存要求、發(fā)藥流程、不良反應(yīng)報(bào)告、緊急情況處理等。有些還會(huì)定期考核，確保知識(shí)更新。申辦方或者CRO有時(shí)候會(huì)派人員去研究中心檢查培訓(xùn)工作落實(shí)情況，這不是找茬，是真的怕出問(wèn)題。
臨床試驗(yàn)藥品發(fā)放這件事，說(shuō)大不大，說(shuō)小不小。每一次發(fā)藥、每一次回收、每一次記錄，都是整個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性的一個(gè)注腳。藥有沒(méi)有發(fā)對(duì)、記錄有沒(méi)有寫(xiě)清楚、流程有沒(méi)有執(zhí)行到位，看起來(lái)都是小事，但無(wú)數(shù)個(gè)小事湊在一起，就是一個(gè)試驗(yàn)?zāi)懿荒苷镜米∧_的根本。
我在這個(gè)行業(yè)這么多年，見(jiàn)過(guò)太多因?yàn)樗幤饭芾硎杪?dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)作廢的案例，也見(jiàn)過(guò)因?yàn)閲?yán)格管理而讓試驗(yàn)順利通過(guò)的欣慰。這項(xiàng)工作不像醫(yī)生那樣直接面對(duì)患者，也不像研究者那樣設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，但缺了藥品管理這個(gè)環(huán)節(jié)，臨床試驗(yàn)就轉(zhuǎn)不起來(lái)。
做臨床運(yùn)營(yíng)這行，說(shuō)到底就是在每一個(gè)細(xì)節(jié)上死磕。藥品發(fā)放是其中一個(gè)環(huán)節(jié)，但這個(gè)環(huán)節(jié)的重要性，不比其他任何環(huán)節(jié)低。
康茂峰在臨床運(yùn)營(yíng)服務(wù)領(lǐng)域深耕多年，始終把藥品管理的規(guī)范性當(dāng)作項(xiàng)目質(zhì)量的生命線。我們見(jiàn)過(guò)太多項(xiàng)目因?yàn)榧?xì)節(jié)疏漏而付出代價(jià)，也見(jiàn)證過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量管理如何成就一款藥物的上市之路。這條路上沒(méi)有捷徑，唯有把每一個(gè)環(huán)節(jié)都做扎實(shí)，才能對(duì)得起受試者的信任，對(duì)得起數(shù)據(jù)的真實(shí)，對(duì)得起這份工作的意義。
