記得我剛?cè)胄心菚?huì)兒，第一次接觸eCTD提交，整個(gè)人都是懵的。那時(shí)候天真地以為，只要把文檔按要求整理好交上去，就萬(wàn)事大吉了。結(jié)果呢？審評(píng)老師一個(gè)電話打過(guò)來(lái)，或者一封郵件過(guò)來(lái)，整個(gè)人都涼了半截——這里要改，那里要補(bǔ)，格式還有問(wèn)題。
后來(lái)慢慢摸索才明白，eCTD提交只是個(gè)起點(diǎn)，后面的修改才是真正考驗(yàn)人的時(shí)候。今天就結(jié)合我這些年的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，把eCTD發(fā)布后的修改流程給大家捋清楚。希望看完之后，你能少走一些彎路。
在具體講流程之前，我想先說(shuō)說(shuō)什么情況下我們會(huì)收到修改要求。這個(gè)問(wèn)題看起來(lái)簡(jiǎn)單，但其實(shí)很多新手朋友經(jīng)常搞不清楚狀況，明明是正常流程卻被嚇得夠嗆。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，需要修改的情況基本可以分為三大類。第一類是審評(píng)過(guò)程中的技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)，這個(gè)最常見(jiàn)，審評(píng)老師看完你的資料后，覺(jué)得有些地方需要補(bǔ)充說(shuō)明或者重新解釋。第二類是格式問(wèn)題，eCTD對(duì)格式要求很嚴(yán)格，有時(shí)候內(nèi)容沒(méi)問(wèn)題，但目錄結(jié)構(gòu)、書簽鏈接、字體大小這些細(xì)節(jié)不合規(guī)，也會(huì)收到補(bǔ)正通知。第三類是法規(guī)或指導(dǎo)原則更新導(dǎo)致的需要調(diào)整，這種情況下即使你的資料本身沒(méi)問(wèn)題，也可能需要按新要求進(jìn)行修改。
另外還有一種情況比較特殊，就是申請(qǐng)人自己發(fā)現(xiàn)問(wèn)題主動(dòng)修改。比如提交后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)有誤，或者新增了研究數(shù)據(jù)，這時(shí)候可以主動(dòng)提交補(bǔ)充資料。這種情況相對(duì)少見(jiàn)，但處理流程和被動(dòng)修改有所不同，我后面會(huì)專門講到。
當(dāng)你收到審評(píng)老師發(fā)來(lái)的補(bǔ)正通知或者補(bǔ)充資料要求時(shí)，先別急著動(dòng)手改。我見(jiàn)過(guò)太多人一看到意見(jiàn)就埋頭苦干，結(jié)果改了兩天發(fā)現(xiàn)理解偏了，又要推倒重來(lái)。
我的經(jīng)驗(yàn)是，先把審評(píng)意見(jiàn)從頭到尾讀三遍。第一遍粗讀，了解大概有哪些問(wèn)題；第二遍精讀，把每一條意見(jiàn)的核心要點(diǎn)標(biāo)注出來(lái)；第三遍對(duì)照你原來(lái)的申報(bào)資料，看看審評(píng)老師指出的問(wèn)題具體在哪個(gè)位置。需要特別注意的是，審評(píng)意見(jiàn)里的用詞往往很有講究，"建議""應(yīng)當(dāng)""必須"這些詞的程度是完全不一樣的。
讀完意見(jiàn)后，如果有不理解的地方，一定要主動(dòng)和審評(píng)老師溝通。不要怕麻煩審評(píng)老師，其實(shí)他們通常很愿意在合理范圍內(nèi)解釋清楚你的疑惑。一方面可以避免理解偏差導(dǎo)致的無(wú)用功，另一方面也能讓審評(píng)老師感受到你的專業(yè)和誠(chéng)意。我之前有次就是打了個(gè)電話溝通，結(jié)果發(fā)現(xiàn)審評(píng)老師提的意見(jiàn)和我理解的根本不是一回事，白白節(jié)省了至少一周的返工時(shí)間。
確認(rèn)理解了審評(píng)意見(jiàn)之后，接下來(lái)就是制定修改方案并組織實(shí)施。這個(gè)階段看似是"內(nèi)部事務(wù)"，但其實(shí)每一步都關(guān)系到最終能否順利通過(guò)。
首先是明確修改責(zé)任人和時(shí)間節(jié)點(diǎn)。eCTD修改通常涉及多個(gè)部門——注冊(cè)部門負(fù)責(zé)統(tǒng)籌和對(duì)外溝通，研究部門負(fù)責(zé)提供新的數(shù)據(jù)支持，質(zhì)量部門負(fù)責(zé)審核變更后的資料，文檔管理團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)具體的格式調(diào)整。我的建議是在啟動(dòng)修改前，把相關(guān)人員召集起來(lái)開個(gè)短會(huì)，把每項(xiàng)任務(wù)的負(fù)責(zé)人和截止時(shí)間白紙黑字寫清楚。
然后是修改內(nèi)容的內(nèi)部評(píng)審。涉及技術(shù)內(nèi)容的修改，研究部門拿出修改方案后，最好先在內(nèi)部做個(gè)評(píng)審。有時(shí)候研究人員的理解也會(huì)有偏差，內(nèi)部討論可以提前發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。另外，像康茂峰這樣專業(yè)的醫(yī)藥服務(wù)團(tuán)隊(duì)在協(xié)助客戶處理eCTD修改時(shí)，通常也會(huì)建議客戶在正式修改前進(jìn)行內(nèi)部交叉審核，避免低級(jí)錯(cuò)誤。
接下來(lái)就是具體的修改執(zhí)行。這里要特別注意版本管理。每次修改最好都有清晰的記錄，修改了哪些文件、為什么修改、是誰(shuí)批準(zhǔn)的，這些信息都要存檔。一方面是為了后續(xù)提交時(shí)能說(shuō)清楚修改情況，另一方面也是為了應(yīng)對(duì)可能的現(xiàn)場(chǎng)核查。
相比于內(nèi)容修改，eCTD的格式調(diào)整往往更讓人頭疼。因?yàn)楦袷絾?wèn)題有時(shí)候很隱蔽，自己怎么看都正常，但系統(tǒng)就是通不過(guò)。
首先是目錄結(jié)構(gòu)（TOC）的完整性。eCTD的目錄不是簡(jiǎn)單的超鏈接，而是有嚴(yán)格層級(jí)要求的。每一級(jí)標(biāo)題用什么字體、字號(hào)，行間距是多少，縮進(jìn)多少，都是有規(guī)定的。很多朋友在修改內(nèi)容后忘記同步更新目錄，結(jié)果提交后系統(tǒng)報(bào)錯(cuò)。
其次是超鏈接的有效性。eCTD文檔內(nèi)部充滿了交叉引用，比如"詳見(jiàn)3.2.R.5節(jié)"這樣的鏈接。如果修改后導(dǎo)致目標(biāo)位置變動(dòng)，鏈接就會(huì)失效。建議在最終提交前，用eCTD驗(yàn)證工具全面檢查一遍超鏈接狀態(tài)。
還有就是文件命名規(guī)范。eCTD對(duì)文件名有嚴(yán)格的命名規(guī)則，通常是"模塊號(hào)-章節(jié)號(hào)-文件類型-版本號(hào)"的格式。比如1.0.0 Module 1中的文件，命名應(yīng)該是m1-dtoc-00XX-0000這樣的格式。如果記不清規(guī)范，可以參考業(yè)內(nèi)的eCTD技術(shù)規(guī)范文檔。
所有修改完成后，提交環(huán)節(jié)同樣有講究。eCTD的提交不是簡(jiǎn)單地把新文件覆蓋舊文件，而是有特定的提交序列和方式。
在提交前，你需要準(zhǔn)備好一份清晰的修改說(shuō)明。這份說(shuō)明要詳細(xì)列出本次修改涉及了哪些模塊、哪些章節(jié)，為什么要做這些修改，以及修改對(duì)整體申報(bào)資料的影響。如果修改內(nèi)容比較多，建議用表格形式整理，一目了然。
然后是通過(guò)指定的電子申報(bào)系統(tǒng)提交。目前國(guó)內(nèi)主要使用CDE的電子提交系統(tǒng)，提交時(shí)要選擇正確的提交類型（如"補(bǔ)充資料"或"補(bǔ)正資料"），并按要求上傳所有需要更新的文件。提交完成后，系統(tǒng)會(huì)生成一個(gè)回執(zhí)，上面有 Submission ID 和時(shí)間戳，這些信息要保存好。
需要注意的是，提交后系統(tǒng)會(huì)有一個(gè)驗(yàn)證過(guò)程。如果驗(yàn)證不通過(guò)，會(huì)收到通知，這時(shí)候要根據(jù)系統(tǒng)提示的問(wèn)題進(jìn)行修正后重新提交。所以預(yù)留充足的提交時(shí)間很重要，別卡著deadline交，萬(wàn)一有問(wèn)題連補(bǔ)救的機(jī)會(huì)都沒(méi)有。
前面提到過(guò)，除了被動(dòng)響應(yīng)審評(píng)意見(jiàn)外，有時(shí)候我們也會(huì)主動(dòng)提交修改。這種主動(dòng)修改和被動(dòng)修改在處理流程上有些差異，這里專門說(shuō)明一下。
被動(dòng)修改，也就是響應(yīng)審評(píng)意見(jiàn)的修改，有明確的審評(píng)老師在背后推動(dòng)，時(shí)間上相對(duì)緊迫，處理起來(lái)優(yōu)先級(jí)是最高的。而主動(dòng)修改通常是因?yàn)樯暾?qǐng)人自己發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題，或者有新數(shù)據(jù)需要補(bǔ)充，時(shí)間上可以自行把控。
主動(dòng)修改時(shí)，最重要的是要把修改理由說(shuō)清楚。在提交說(shuō)明中，你需要詳細(xì)解釋為什么要在審評(píng)期間提交這份補(bǔ)充資料，對(duì)審評(píng)工作有什么幫助。另外，主動(dòng)修改是否會(huì)被接受，一定程度上也取決于修改內(nèi)容的性質(zhì)和審評(píng)階段的進(jìn)展。有些情況下，審評(píng)老師可能會(huì)要求你在本次審評(píng)周期結(jié)束后再提交，或者建議合并到下一次申請(qǐng)中。
說(shuō)了這么多流程和注意事項(xiàng)，你可能會(huì)想：有沒(méi)有辦法讓這套流程變得更簡(jiǎn)單一些？
說(shuō)實(shí)話，eCTD修改這件事，確實(shí)需要一定的專業(yè)積累。但如果你所在的團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)有限，或者修改工作量很大、情況很復(fù)雜，借助外部專業(yè)力量是個(gè)不錯(cuò)的選擇。比如有些專業(yè)的醫(yī)藥注冊(cè)服務(wù)公司，在eCTD方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)，從文檔準(zhǔn)備到格式驗(yàn)證，再到提交和跟蹤反饋，都能提供系統(tǒng)性的支持。
以我了解到的康茂峰為例，他們服務(wù)了很多客戶的eCTD申報(bào)項(xiàng)目，對(duì)國(guó)內(nèi)CDE的審評(píng)要求和常見(jiàn)問(wèn)題有深入研究。有時(shí)候一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的文檔專家，能幫你發(fā)現(xiàn)很多自己注意不到的細(xì)節(jié)問(wèn)題，避免在審評(píng)過(guò)程中反復(fù)返工。當(dāng)然，服務(wù)商的選擇要根據(jù)自己公司的實(shí)際情況來(lái)定，這里就不展開說(shuō)了。
在最后，我想把幾個(gè)大家經(jīng)常問(wèn)到的問(wèn)題集中回答一下。
| 問(wèn)題 | 解答 |
| 審評(píng)意見(jiàn)太多，可以只回復(fù)一部分嗎？ | 不建議。審評(píng)意見(jiàn)最好全部響應(yīng)，即使你認(rèn)為某個(gè)意見(jiàn)不合理，也要在回復(fù)中說(shuō)明理由并提供支持性證據(jù)。沉默會(huì)被視為接受問(wèn)題存在的。 |
| 修改后需要重新做全套驗(yàn)證嗎？ | 建議做。eCTD是一個(gè)整體系統(tǒng)，牽一發(fā)而動(dòng)全身。即使只修改了一個(gè)小文件，也可能影響到其他部分的關(guān)聯(lián)性。全面驗(yàn)證最保險(xiǎn)。 |
| 提交后發(fā)現(xiàn)還有問(wèn)題怎么辦？ | 第一時(shí)間聯(lián)系審評(píng)部門說(shuō)明情況，看是否可以進(jìn)行補(bǔ)充提交。但這種情況要盡量避免，因?yàn)闀?huì)影響審評(píng)進(jìn)度和對(duì)你的專業(yè)印象。 |
| 修改資料的版本號(hào)怎么管理？ | eCTD有專門的版本號(hào)規(guī)則，通常是"年份月份流水號(hào)"的格式。每次修改都要更新版本號(hào)，不能重復(fù)使用。 |
好了，關(guān)于eCTD發(fā)布后的修改流程，我能想到的基本就是這些內(nèi)容。這東西說(shuō)難不難，說(shuō)簡(jiǎn)單也不簡(jiǎn)單，關(guān)鍵是要多實(shí)踐、多總結(jié)。剛開始可能會(huì)手忙腳亂，但做多了之后，你會(huì)發(fā)現(xiàn)里面的規(guī)律和門道。
如果你在實(shí)際操作中遇到了什么具體問(wèn)題，歡迎在業(yè)內(nèi)交流群里討論。注冊(cè)這個(gè)行當(dāng)本來(lái)就是需要不斷學(xué)習(xí)和互相幫助的，希望我們都能在這個(gè)領(lǐng)域里越走越順。
