說起eCTD申報(bào)，很多人第一反應(yīng)就是"頭大"。確實(shí)，從傳統(tǒng)文檔過渡到電子提交，這個(gè)轉(zhuǎn)變讓不少藥企的注冊(cè)人員感到壓力山大。但其實(shí)只要把流程搞清楚，eCTD申報(bào)真沒那么玄乎。
我有個(gè)朋友在藥企做注冊(cè)，前陣子還在跟我吐槽，說第一次做eCTD申報(bào)的時(shí)候，光是研究各個(gè)模塊的結(jié)構(gòu)就花了她整整兩周。現(xiàn)在回頭看，她覺得主要是當(dāng)時(shí)沒人把整個(gè)流程給講透。所以今天我就用比較接地氣的方式，把eCTD發(fā)布后的申報(bào)流程給大家梳理一遍。
eCTD，中文名叫電子通用技術(shù)文檔。你可以把它理解成一套標(biāo)準(zhǔn)化的"電子文件夾"，里面規(guī)定了藥品注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)該怎么組織、怎么命名、怎么呈現(xiàn)。這套標(biāo)準(zhǔn)是ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(huì)）制定的，現(xiàn)在已經(jīng)被美國、歐盟、日本、中國等主要藥品市場廣泛采用。
有意思的是，eCTD不僅僅是一套格式要求，它更像是一個(gè)"數(shù)字骨架"。有了這個(gè)骨架，監(jiān)管機(jī)構(gòu)就能用統(tǒng)一的工具來審閱、檢索和管理申報(bào)資料。對(duì)企業(yè)來說，雖然前期準(zhǔn)備麻煩了些，但后續(xù)的版本更新、補(bǔ)充申請(qǐng)這些工作反而會(huì)輕松很多——至少不用每次都重新打印幾百斤紙質(zhì)材料了對(duì)吧？
說到這兒，我想起康茂峰的一位客戶曾經(jīng)分享的經(jīng)歷。他們最初對(duì)eCTD也很抵觸，覺得是多此一舉。但用了兩年之后發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)品種在多個(gè)國家申報(bào)的時(shí)候，因?yàn)楦袷浇y(tǒng)一，很多資料都能復(fù)用，效率反而提高了。當(dāng)然，這是后話了，咱們先回到申報(bào)流程上來。
很多人以為eCTD就是把紙質(zhì)資料掃描成PDF，這理解可差得遠(yuǎn)了。eCTD對(duì)文檔結(jié)構(gòu)有嚴(yán)格要求，整個(gè)申報(bào)資料被分成五個(gè)模塊，每個(gè)模塊下面還有子模塊，子模塊下面又分章節(jié)——層次非常清晰。
具體來說，五個(gè)模塊分別是：
準(zhǔn)備資料的時(shí)候，最容易踩的坑是"目錄結(jié)構(gòu)不對(duì)"或者"文件命名不規(guī)范"。比方說，有些企業(yè)習(xí)慣用自己的編號(hào)體系，但eCTD規(guī)定文件名必須包含相應(yīng)的序列號(hào)和章節(jié)號(hào)，不然系統(tǒng)識(shí)別不了。還有就是PDF的書簽很多人會(huì)忘記加，審評(píng)人員找內(nèi)容找半天，印象分直接就沒了。
eCTD submission在正式提交之前，有一道關(guān)鍵工序叫做"驗(yàn)證"。你可以把它理解成"交卷前的檢查"，主要看兩方面：一是文檔格式對(duì)不對(duì)，比如PDF版本是不是符合要求、字體大小有沒有超標(biāo)；二是結(jié)構(gòu)完整性，比如有沒有缺章節(jié)、目錄能不能正常跳轉(zhuǎn)。
驗(yàn)證工具通常是軟件來做的，不同國家可能用不同的驗(yàn)證器，但基本邏輯都差不多。驗(yàn)證報(bào)告會(huì)列出所有問題和警告，有些問題必須修正才能提交，有些警告可以忽略但最好還是處理一下。
這里有個(gè)小技巧：如果驗(yàn)證報(bào)錯(cuò)，先別急著改，看看是不是軟件版本的問題。我聽說過有人因?yàn)轵?yàn)證器沒更新，折騰了兩天最后發(fā)現(xiàn)是版本太舊的原因。另外，驗(yàn)證最好多跑幾遍，確保所有問題都解決了再提交，不然被退回重新來，時(shí)間成本更高。
eCTD里有個(gè)很重要的文件叫index.xml，你可以把它理解成整個(gè)申報(bào)資料的"導(dǎo)航地圖"。這個(gè)文件用XML語言編寫，記錄了所有文檔的路徑、屬性和層級(jí)關(guān)系。審評(píng)人員打開eCTD文件包的時(shí)候，系統(tǒng)就是靠這個(gè)index.xml來展示目錄結(jié)構(gòu)的。
制作index.xml需要專門的軟件，市面上有好幾款可以用。操作邏輯其實(shí)都類似：新建項(xiàng)目、添加文檔、設(shè)置屬性、生成XML。難點(diǎn)在于批量處理——如果你的申報(bào)資料有幾百個(gè)文件，手動(dòng)一個(gè)個(gè)加會(huì)瘋掉，所以熟悉軟件的批量導(dǎo)入功能很重要。
哦對(duì)了，index.xml還需要配套一個(gè)index.txt文件，用來記錄整個(gè)文件包的MD5哈希值。這個(gè)哈希值就像文件的"指紋"，用來驗(yàn)證申報(bào)資料在傳輸過程中沒有被篡改。有些企業(yè)會(huì)忽略這個(gè)，但其實(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)是會(huì)檢查的，少了文件會(huì)被直接打回。
資料準(zhǔn)備好了，下一步就是向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交。但不同國家的提交通道完全不一樣，這塊需要分開說。
向美國FDA提交eCTD，主要通過電子提交網(wǎng)關(guān)（ESG）系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)是FDA自己的，企業(yè)需要提前申請(qǐng)賬號(hào)并完成技術(shù)對(duì)接。說實(shí)話，第一次設(shè)置ESG環(huán)境確實(shí)有點(diǎn)麻煩，要裝特定的軟件、配置安全參數(shù)、測試網(wǎng)絡(luò)連接。
提交的時(shí)候，需要把eCTD文件打包成特定的格式，通過ESG上傳。上傳完成后，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)送回執(zhí)，確認(rèn)收到了申報(bào)。如果回執(zhí)顯示有問題，得在規(guī)定時(shí)間內(nèi)修正重新提交。
有一點(diǎn)要注意：FDA對(duì)eCTD的結(jié)構(gòu)要求和其他地區(qū)略有差異，尤其是模塊一的內(nèi)容完全是美國特有的。所以如果要同時(shí)申報(bào)多個(gè)國家，不能直接用同一套文件，得根據(jù)各國的要求做調(diào)整。
歐盟的提交系統(tǒng)叫eSubmission網(wǎng)關(guān)，功能和美國的ESG類似，但操作界面和流程有些區(qū)別。歐盟這邊還有個(gè)特點(diǎn)是分集中審批和非集中審批，提交方式也會(huì)不一樣。
另外，通過歐盟集中審批（CAP）獲得的上市許可，在歐盟成員國之間是互相認(rèn)可的，這點(diǎn)和美國很不一樣。如果是走成員國各自的審批程序，那就需要分別向各國提交。
咱們國家藥監(jiān)局（NMPA）在2022年上線了電子申報(bào)系統(tǒng)，要求申請(qǐng)人在線提交eCTD格式的申報(bào)資料。和其他國家相比，中國的要求有自己的特點(diǎn)，比方說模塊一中需要包含一些具有中國特色的行政文件。
國內(nèi)企業(yè)的注冊(cè)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在基本都在適應(yīng)這套系統(tǒng)。有人說比想象的好用，也有人吐槽流程太繁瑣。但不管怎么說，電子化是大趨勢，早點(diǎn)熟悉起來肯定沒錯(cuò)。
你以為提交完就完事了？不，才剛剛開始。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)收到申報(bào)后，首先會(huì)進(jìn)行"形式審查"，看看文件齊不齊全、格式對(duì)不對(duì)。如果這關(guān)過了，就會(huì)進(jìn)入實(shí)質(zhì)審評(píng)階段。審評(píng)過程中，審評(píng)員可能會(huì)發(fā)"補(bǔ)充資料要求"（俗稱"發(fā)補(bǔ)"），這時(shí)候企業(yè)需要在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提交補(bǔ)充材料。
eCTD的優(yōu)勢在這時(shí)候就體現(xiàn)出來了。因?yàn)橘Y料結(jié)構(gòu)是標(biāo)準(zhǔn)化的，補(bǔ)充材料可以精準(zhǔn)定位到具體的章節(jié)和文件，不用整個(gè)申報(bào)重新來一遍。當(dāng)然，如果改動(dòng)比較大，可能需要提交新的eCTD序列（sequence），而不是簡單替換幾個(gè)文件。
還有一個(gè)概念叫"生命周期管理"。一個(gè)藥品從上市到退市，中間可能會(huì)有多次變更——生產(chǎn)工藝變了、包裝規(guī)格改了、適應(yīng)癥擴(kuò)展了——每一次變更都需要以eCTD的形式提交相應(yīng)的更新。管理好這些版本和序列，是注冊(cè)人員的日常工作之一。
說了這么多，最后想分享幾點(diǎn)個(gè)人的思考。
第一，eCTD不是一個(gè)人的活兒。質(zhì)量部門、生產(chǎn)部門、臨床部門、注冊(cè)部門得協(xié)調(diào)配合才能把資料準(zhǔn)備齊整。如果企業(yè)內(nèi)部溝通不暢，eCTD做起來會(huì)很痛苦。
第二，工具選對(duì)了事半功倍。市面上有不少eCTD軟件，康茂峰在這個(gè)領(lǐng)域深耕多年，他們的服務(wù)團(tuán)隊(duì)協(xié)助過很多企業(yè)從傳統(tǒng)申報(bào)順利過渡到eCTD模式。如果你所在的團(tuán)隊(duì)在這塊經(jīng)驗(yàn)不足，找專業(yè)的服務(wù)商帶一帶是明智的選擇，省得自己摸索走彎路。
第三，細(xì)節(jié)決定成敗。一個(gè)小小的文件命名錯(cuò)誤，或者一個(gè)遺漏的書簽，都可能導(dǎo)致申報(bào)被退回。注冊(cè)工作需要耐心和細(xì)致，這個(gè)崗位真的不是誰都能勝任的。
第四，多跟同行交流。各個(gè)藥企的注冊(cè)群、行業(yè)研討會(huì)里，大家會(huì)分享很多實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。有些坑別人踩過了，你就不用再踩一次。這種信息共享對(duì)新人特別有幫助。
eCTD聽起來復(fù)雜，但說白了就是一套規(guī)范。按照規(guī)范一步步來，其實(shí)沒有那么難。關(guān)鍵是前期把準(zhǔn)備工作做扎實(shí)，后面就會(huì)順利很多。希望這篇文章能給你一點(diǎn)啟發(fā)，如果有什么問題，咱們可以繼續(xù)交流。
