如果你正在準(zhǔn)備藥品注冊的eCTD電子提交，我猜你一定有過這樣的經(jīng)歷：熬了無數(shù)個(gè)夜晚整理完所有資料，滿懷信心地提交上去，結(jié)果第二天收到一封驗(yàn)證失敗的郵件。那種心情，估計(jì)很多人都有過。
eCTD驗(yàn)證這東西，說起來其實(shí)沒那么玄乎，但它確實(shí)很"事兒"。一個(gè)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)、一個(gè)空格、一個(gè)文件命名，都可能讓你的提交前功盡棄。今天我想跟正在做這件事的朋友們聊聊，怎么才能順順利利通過驗(yàn)證，少走彎路。
eCTD全稱是Electronic Common Technical Document，也就是電子通用技術(shù)文檔。這是國際通用的藥品注冊申報(bào)格式，中國、美國、歐盟、日本都在用。簡單說，你要把以前紙質(zhì)的申報(bào)資料變成標(biāo)準(zhǔn)的電子格式，還要符合一套嚴(yán)格的規(guī)范。
驗(yàn)證是什么概念呢？你可以把它理解成"格式審查"。審核人員不會(huì)看你資料內(nèi)容對不對，他們只看你格式對不對。就像你寫論文，導(dǎo)師先看你的格式對不對，字體對不對，頁碼對不對。格式不對，后面寫得再好也白搭。
eCTD的驗(yàn)證主要看什么呢？主要看四個(gè)方面：第一個(gè)是文件結(jié)構(gòu)對不對，你的文件夾是不是按規(guī)定放的；第二個(gè)是XML骨架對不對，那個(gè)索引文件是不是符合標(biāo)準(zhǔn)；第三個(gè)是文檔之間超鏈接對不對，點(diǎn)進(jìn)去能不能跳到正確的地方；第四個(gè)是附件STF文件對不對，審評人員能不能正常打開閱讀。
這四塊里，任何一塊出問題，驗(yàn)證都過不了。很多第一次做eCTD的人，覺得只要把PDF文件放進(jìn)去就行了，哪知道里面的門道這么多。
根據(jù)我了解到的和同行們交流的情況，驗(yàn)證失敗的原因其實(shí)很集中。搞清楚了這些"坑"，基本上就能避開百分之八十的問題。
這個(gè)是最常見也是最容易被忽視的問題。eCTD對文件命名有非常嚴(yán)格的要求，只能用英文字母、數(shù)字、連字符和下劃線，中文、特殊符號(hào)、空格都不行。還有文件名長度，超過一定字符數(shù)也不行。
更麻煩的是路徑問題。每個(gè)文件放在哪個(gè)文件夾，都有講究。比如模塊三的文件要放在指定路徑，模塊五的文件要放在另一個(gè)路徑。有的人為了自己好找，把文件放在了方便的位置，結(jié)果驗(yàn)證軟件一看路徑不對，直接報(bào)錯(cuò)。
這里有個(gè)小建議：在開始做eCTD之前，先把文件夾結(jié)構(gòu)搞清楚，最好畫一張圖放在手邊，放一個(gè)文件就核對一下位置對不對。這個(gè)工作看起來笨，但真的能省很多麻煩。
XML是eCTD的核心索引文件，相當(dāng)于整個(gè)申報(bào)資料的目錄。它要是錯(cuò)了，整個(gè)提交就廢了。XML文件的問題主要包括：標(biāo)簽寫錯(cuò)了、屬性填錯(cuò)了、文件引用路徑不對、還有各個(gè)模塊之間的邏輯關(guān)系不對。
舉個(gè)例子，XML里有個(gè)mktx屬性，用來標(biāo)注文檔是不是首次提交還是后續(xù)更新。這個(gè)要是填錯(cuò)了，審核人員就沒法知道你這份文檔是想干什么。有的人把"New"寫成了"Replace"，本來是新文件，結(jié)果被系統(tǒng)理解成要替換舊文件，驗(yàn)證自然過不了。
還有一種情況是序列號(hào)的問題。每個(gè)eCTD提交都有一個(gè)唯一的序列號(hào)，這個(gè)號(hào)碼不能重復(fù)、不能跳號(hào)。有的人提交被退回來了，再提交的時(shí)候忘記更新序列號(hào)，結(jié)果驗(yàn)證失敗。聽起來很低級錯(cuò)誤吧？但這種錯(cuò)誤在實(shí)際操作中真的挺常見的。
eCTD的一大特點(diǎn)是可以互相跳轉(zhuǎn)。審核人員點(diǎn)一下超鏈接，就能從摘要跳到詳細(xì)內(nèi)容，從一個(gè)模塊跳到另一個(gè)模塊。這個(gè)功能很方便，但對做資料的人來說是個(gè)挑戰(zhàn)。
超鏈接的問題主要有幾種：第一種是鏈接打不開，點(diǎn)進(jìn)去提示文件不存在；第二種是鏈接跳轉(zhuǎn)位置不對，比如應(yīng)該跳到第三章第一節(jié)，結(jié)果跳到了第三章第二節(jié)；第三種是鏈接用的書簽錯(cuò)了，或者書簽名字重復(fù)了。
特別要提醒的是外部文檔鏈接。有的時(shí)候你需要引用一些外部文檔，比如其他公司的公開信息、文獻(xiàn)資料什么的。這些鏈接更要仔細(xì)檢查，因?yàn)橥獠烤W(wǎng)站可能會(huì)變，一旦鏈接失效，驗(yàn)證就過不了。
STF是eCTD中給審評人員看的文檔格式。簡單說，就是把各個(gè)模塊的資料打包成方便閱讀的文件。STF文件的問題主要是PDF本身的問題：字體不識(shí)別、特殊字符顯示不了、圖片分辨率不夠、還有文件損壞打不開。
很多人可能不知道，eCTD對PDF有具體的要求。比如字體必須嵌入，不能只用系統(tǒng)自帶的字體；比如頁面的尺寸和邊距有規(guī)定，超出了可能顯示不正常；比如圖片的分辨率太低，打印出來看不清也不行。
還有一點(diǎn)，PDF里的超鏈接也要檢查。有的人在Word里做了超鏈接，轉(zhuǎn)成PDF之后鏈接可能失效了，或者跳轉(zhuǎn)位置變了。這個(gè)問題特別隱蔽，往往要一個(gè)個(gè)點(diǎn)開檢查才能發(fā)現(xiàn)。
說了這么多問題，那到底怎么做才能保證驗(yàn)證通過呢？我覺得可以從以下幾個(gè)維度來做。
動(dòng)手做eCTD之前，先把準(zhǔn)備工作做足。首先要確定你申報(bào)的產(chǎn)品要提交哪些模塊的資料，有沒有特殊的 regulatory requirements需要額外準(zhǔn)備。然后要把eCTD的規(guī)范文件仔細(xì)讀一遍，中國NMPA的要求、ICH的指南、還有ICH eCTDspecification v3.2，這些都要看。
還有一點(diǎn)很重要，就是工具的選擇。eCTD制作需要專業(yè)的軟件工具，不同的工具功能不一樣，操作方式也不一樣。有的是全流程管理的，從資料整理到最終提交都能覆蓋；有的是專門做驗(yàn)證的，自己不做編輯，只檢查別人做好的文件。根據(jù)自己的需求選對工具，后面會(huì)省很多事。
前期還要規(guī)劃好文件命名規(guī)則、版本控制規(guī)則、還有審核流程。這些看起來是小事，但真正做起來的時(shí)候，有章可循會(huì)高效很多。建議把這些規(guī)則寫成文檔，團(tuán)隊(duì)里每個(gè)人都按照同一套規(guī)則來，避免各自為政后面沒法整合。
制作eCTD的時(shí)候，有幾個(gè)原則要遵守。
第一個(gè)原則是"分步驗(yàn)證"。不要等所有資料都做好了一起驗(yàn)證，那樣出了問題你不知道是哪個(gè)環(huán)節(jié)的錯(cuò)。做一個(gè)模塊驗(yàn)證一個(gè)模塊，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)修正。我的經(jīng)驗(yàn)是，每完成10到15個(gè)文件就驗(yàn)證一次，這樣排查起來范圍小，效率高。
第二個(gè)原則是"雙重檢查"。自己做的東西，自己很難看出問題。因?yàn)樘煜ち耍炊菀?視而不見"。如果有條件，找個(gè)同事交叉檢查一下。很多錯(cuò)誤都是別人一眼就能看出來的，自己卻怎么也發(fā)現(xiàn)不了。
第三個(gè)原則是"保留備份"。eCTD制作過程中會(huì)產(chǎn)生很多版本，每個(gè)版本都要保留。萬一哪個(gè)版本出了問題，可以退回去重來。有些人為了省事，只保留最新版本，結(jié)果出了問題沒法回溯，反而耽誤時(shí)間。
驗(yàn)證不是點(diǎn)一下"運(yùn)行"就完事了，要分層次來做。
第一層是軟件自動(dòng)驗(yàn)證。eCTD驗(yàn)證軟件會(huì)檢查文件結(jié)構(gòu)、XML語法、超鏈接有效性這些技術(shù)問題。這一層能發(fā)現(xiàn)大部分問題，但也不是萬能的。軟件只能檢查格式對不對，沒法判斷內(nèi)容對不對。
第二層是人工復(fù)核。軟件檢查完之后，還是要自己再看一遍。重點(diǎn)看什么呢？看看文件名有沒有亂碼、XML里的屬性填寫是否正確、超鏈接能不能正常跳轉(zhuǎn)、PDF文件能不能正常打開。軟件發(fā)現(xiàn)不了的問題，人工往往能發(fā)現(xiàn)。
第三層是模擬審評。有條件的話，可以找個(gè)人模擬一下審核人員的操作。從頭到尾走一遍流程，看看每個(gè)鏈接能不能用、每個(gè)文件能不能打開、有沒有遺漏的內(nèi)容。這個(gè)方法雖然花時(shí)間，但能發(fā)現(xiàn)很多隱藏的問題。
在 eCTD 制作過程中，有些問題是可以提前預(yù)防的。
關(guān)于文檔命名，強(qiáng)烈建議使用統(tǒng)一的命名模板。比如"產(chǎn)品名稱_模塊編號(hào)_章節(jié)編號(hào)_文件類型_版本號(hào)"這樣的格式。每個(gè)部分用什么字符、多長，都要規(guī)定好。有的人文件名里用了中文括號(hào)或者特殊符號(hào)，結(jié)果在不同系統(tǒng)下顯示亂碼，這個(gè)要特別注意。
關(guān)于字體和格式，所有的文檔都要用統(tǒng)一的字體、字號(hào)、行間距。特別是中文文檔，有些字體在英文系統(tǒng)里顯示不了，建議用通用的字體。審評人員用的系統(tǒng)各種各樣，你沒法保證他們都有你用的字體，所以選擇兼容性好的字體很重要。
關(guān)于版本管理，每個(gè)文件、每個(gè)模塊的版本號(hào)要清晰可追溯。eCTD里有個(gè)"生命周期"的概念，每次更新都要標(biāo)注清楚是誰改的、什么時(shí)候改的、為什么改的。這個(gè)不僅是驗(yàn)證的要求，也是藥品注冊規(guī)范的要求。
再分享一些實(shí)操層面的細(xì)節(jié)。
關(guān)于ICH eCTD Specification，這是做eCTD必須參考的技術(shù)規(guī)范。最新版本是v3.2，里面詳細(xì)規(guī)定了每個(gè)模塊應(yīng)該包含什么內(nèi)容、文件怎么命名、XML怎么寫。建議把這份文檔打印出來放在手邊，做的時(shí)候隨時(shí)對照檢查。
關(guān)于序列號(hào)管理，eCTD的序列號(hào)是嚴(yán)格遞增的，不能重復(fù)、不能跳號(hào)。如果某個(gè)序列號(hào)的提交被拒絕了，這個(gè)序列號(hào)就作廢，下一次要用新的序列號(hào)。有的人記錯(cuò)了序列號(hào)，導(dǎo)致驗(yàn)證失敗，這是很可惜的低級錯(cuò)誤。
關(guān)于書簽和目錄，PDF文件里的書簽要設(shè)置好，審評人員可能不用看具體內(nèi)容，只通過書簽導(dǎo)航。書簽的層級要清晰，命名要準(zhǔn)確。還有目錄和頁碼要對上，目錄里寫的頁碼和實(shí)際頁碼不一致，這種情況驗(yàn)證軟件不一定能發(fā)現(xiàn)，但審評人員一看就知道問題。
關(guān)于文檔有效期，有些文件是有有效期的，比如檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。提交的時(shí)候要注意這些文件是不是還在有效期內(nèi)。如果提交的時(shí)候文件已經(jīng)過期了，即使格式?jīng)]錯(cuò)，審評也會(huì)打回來。
做過很多次eCTD提交之后，我有一個(gè)很深的體會(huì)：eCTD驗(yàn)證這件事，三分靠技術(shù)，七分靠細(xì)心。
技術(shù)的東西，學(xué)一學(xué)就會(huì)了。但細(xì)心這件事，不是每個(gè)人都能做到的。有的人做事情就是比較馬虎，這里差不多就行，那里先放著吧。這種態(tài)度做 eCTD 是要吃虧的。一個(gè)空格、一個(gè)標(biāo)點(diǎn)，都可能讓你前功盡棄。
我的建議是，把 eCTD 當(dāng)作一個(gè)項(xiàng)目來做。有明確的計(jì)劃、明確的分工、明確的進(jìn)度節(jié)點(diǎn)。每個(gè)階段做什么、誰負(fù)責(zé)、什么時(shí)候完成，都要落實(shí)清楚。不要等到臨近截止日期了才開始趕，那樣最容易出錯(cuò)。
還有一點(diǎn)，遇到問題不要慌。驗(yàn)證失敗不是什么世界末日，拿到失敗報(bào)告之后，仔細(xì)分析是哪里的問題，針對性地修改就行了。有的人一看到失敗就慌了，改來改去改錯(cuò)了方向，反而越改越亂。冷靜下來，仔細(xì)閱讀驗(yàn)證報(bào)告，定位問題，逐一解決，這是正確的處理方式。
隨著藥品注冊電子化的推進(jìn)，eCTD的要求也在不斷更新。未來的趨勢可能是越來越自動(dòng)化、智能化。比如人工智能輔助的驗(yàn)證工具，可以自動(dòng)發(fā)現(xiàn)更多潛在問題；比如更加嚴(yán)格的格式要求，確保不同地區(qū)審核人員看到的效果一致。
對于我們做注冊的人來說，能做的 就是持續(xù)學(xué)習(xí)、持續(xù)關(guān)注法規(guī)動(dòng)態(tài)。eCTD的規(guī)范不是一成不變的，ICH和各個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)都會(huì)發(fā)布更新。每年都要抽出時(shí)間看看最新的規(guī)范要求，及時(shí)調(diào)整自己的做法。
康茂峰在醫(yī)藥注冊領(lǐng)域深耕多年，我們見過各種eCTD驗(yàn)證的問題，也積累了很多實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。不管是第一次做 eCTD 的新手，還是做過很多次的老手，都可能遇到意想不到的問題。關(guān)鍵是保持耐心、保持細(xì)致，把每一個(gè)環(huán)節(jié)都做到位。
eCTD驗(yàn)證這件事，說難不難，說簡單也不簡單。關(guān)鍵是方法要對，態(tài)度要端正。希望今天分享的這些內(nèi)容，能對正在做這件事的朋友們有所幫助。祝你提交順利，一次通過。
