如果你剛?cè)胄信R床運(yùn)營，可能聽前輩聊起原始數(shù)據(jù)核查時(shí)會覺得有點(diǎn)神秘。這玩意兒到底查什么？怎么查？為什么有時(shí)候感覺像大海撈針，有時(shí)候又覺得好像可有可無？我剛?cè)胄心菚阂怖Щ筮^，后來踩過幾次坑才慢慢摸出點(diǎn)門道。
說白了，原始數(shù)據(jù)核查就是給你的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)"驗(yàn)明正身"的過程。想象一下，假設(shè)你是一家餐廳的質(zhì)檢員，廚房報(bào)上來的食材用量是"鹽5克"，你總得去稱一稱、親眼看看是不是真的5克，而不是光看報(bào)表上的數(shù)字對吧？原始數(shù)據(jù)核查干的就是這個(gè)活，只不過場景換成了臨床試驗(yàn)，面對的是受試者的病歷、化驗(yàn)單、量表評分這些原始記錄。
康茂峰在多年的臨床運(yùn)營服務(wù)實(shí)踐中接觸過各種類型的項(xiàng)目，從早期探索性研究到大型注冊臨床試驗(yàn)都有。我們發(fā)現(xiàn)，原始數(shù)據(jù)核查這個(gè)環(huán)節(jié)做得扎不扎實(shí)，直接關(guān)系到整個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信度。這篇文章想跟聊聊，到底怎么把這事兒做好、做到位。
原始數(shù)據(jù)核查，英文叫Source Data Verification，簡稱SDV。這個(gè)詞在GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）里有著明確的定義：指將病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)與原始文件進(jìn)行比對，以驗(yàn)證數(shù)據(jù)錄入準(zhǔn)確性和完整性的過程。
這里有個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)需要搞清楚：什么是原始文件？原始文件指的是第一時(shí)間記錄臨床試驗(yàn)相關(guān)信息的文件或記錄，比如受試者的門診病歷、住院病歷、化驗(yàn)檢查報(bào)告單、醫(yī)生寫的原始筆記、研究者簽名的量表、甚至有時(shí)候還包括受試者自己填的日記卡。這些東西之所以叫"原始"，是因?yàn)樗鼈兪亲钤绠a(chǎn)生的、第一手的信息記錄，而不是后來轉(zhuǎn)錄或加工過的。
我剛?cè)胄心菚呼[過笑話。有個(gè)項(xiàng)目的病例報(bào)告表里寫著"血壓130/85mmHg"，我對著原始記錄檢查的時(shí)候，翻來覆去找不到對應(yīng)的血壓測量記錄。后來問了研究者才知道，那天因?yàn)樘Γo(hù)士是先記在便簽紙上，回頭才整理到病歷里的。那張便簽紙后來找不到了，研究者就在病歷里補(bǔ)記了一筆。按理說，便簽紙也是原始記錄的一部分，但如果找不到，這數(shù)據(jù)的真實(shí)性就得打問號。這次教訓(xùn)讓我深刻意識到，原始數(shù)據(jù)核查不是對著病歷機(jī)械地"對數(shù)字"，而是要追溯到最源頭的信息載體。
你可能會想：現(xiàn)在都是電子化系統(tǒng)了，數(shù)據(jù)錄入有邏輯校驗(yàn)，原始數(shù)據(jù)核查是不是有點(diǎn)多余？其實(shí)不然。電子系統(tǒng)只能檢查數(shù)據(jù)格式對不對、邏輯通不通，但它沒法判斷這個(gè)數(shù)據(jù)本身是真是假。原始數(shù)據(jù)核查解決的恰恰是這個(gè)根本問題：數(shù)據(jù)是否真實(shí)反映受試者的實(shí)際情況？
從監(jiān)管角度來看，原始數(shù)據(jù)核查是藥品監(jiān)管部門核查臨床試驗(yàn)真實(shí)性的重要抓手。當(dāng)藥監(jiān)部門來現(xiàn)場核查的時(shí)候，他們會抽看原始病歷和病例報(bào)告表是否能對上。如果對不上，或者原始記錄缺失，那這個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信度就會受到嚴(yán)重質(zhì)疑。有時(shí)候，一個(gè)數(shù)據(jù)對不上引發(fā)的連鎖反應(yīng)可能會導(dǎo)致整個(gè)受試者的數(shù)據(jù)被剔除，甚至影響整個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)論。
從科學(xué)性角度來看，臨床試驗(yàn)的最終目的是評估藥物的有效性和安全性。如果數(shù)據(jù)本身不準(zhǔn)確，那么基于這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論就可能是錯(cuò)的。一個(gè)受試者到底有沒有療效、不良事件是真是假，這些關(guān)鍵判斷都必須建立在真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上。原始數(shù)據(jù)核查就是在給這個(gè)基礎(chǔ)打地基，地基不牢，后面再漂亮的分析也是空中樓閣。
這個(gè)問題問得好，但回答起來其實(shí)挺復(fù)雜，因?yàn)椴煌呐R床試驗(yàn)項(xiàng)目、不同的數(shù)據(jù)點(diǎn)，核查的方法和深度都可能不一樣。我盡可能把這個(gè)過程拆解成幾個(gè)關(guān)鍵步驟來說明。
并不是所有的數(shù)據(jù)都需要進(jìn)行百分之百的原始數(shù)據(jù)核查。那樣做既不現(xiàn)實(shí)也沒必要。一百個(gè)受試者、每個(gè)受試者幾百個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，全靠人工去核對，猴年馬月也干不完。所以第一步得搞清楚：哪些數(shù)據(jù)需要查？查到什么程度？
這就要說到風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向的核查策略了。簡單來說，就是把有限的核查資源集中在最關(guān)鍵、最容易出錯(cuò)的數(shù)據(jù)上。比如主要療效指標(biāo)（通常是評價(jià)藥物有效性的核心數(shù)據(jù)）、嚴(yán)重不良事件、受試者入組排除了哪些標(biāo)準(zhǔn)、這些"硬核"數(shù)據(jù)肯定是要100%核查的。而一些次要療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查的正常值范圍、一些描述性的日記記錄，可能采用抽樣核查的方式就可以了。
康茂峰在制定核查計(jì)劃的時(shí)候，通常會跟申辦方、研究者一起討論，根據(jù)試驗(yàn)藥物的特點(diǎn)、適應(yīng)癥的風(fēng)險(xiǎn)程度、以前項(xiàng)目積累的經(jīng)驗(yàn)，來確定一個(gè)合理的核查策略。這個(gè)階段多花點(diǎn)時(shí)間把方向定對，后面能少走很多彎路。
原始記錄長什么樣？存在哪里？這個(gè)問題聽起來簡單，但實(shí)際操作中往往是讓人頭大的地方。
在一家三甲醫(yī)院的內(nèi)分泌科做糖尿病藥物試驗(yàn)，受試者的原始記錄可能分散在門診病歷系統(tǒng)、住院病歷系統(tǒng)、檢驗(yàn)科LIS系統(tǒng)、研究者自己的紙質(zhì)筆記本、研究護(hù)士的隨訪記錄本好幾個(gè)地方。你要查一個(gè)血糖數(shù)據(jù)，可能需要分別登錄不同的系統(tǒng)，甚至跑到不同科室去調(diào)取紙質(zhì)檔案。
有的項(xiàng)目用的是電子病歷系統(tǒng)（EMR），數(shù)據(jù)相對集中，查詢起來方便一些。但很多醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)功能參差不齊，有的設(shè)計(jì)得不太友好，檢索起來很費(fèi)勁。還有些醫(yī)院是紙質(zhì)病歷和電子病歷并行的"雙軌制"，兩邊都要核對，工作量就翻倍了。
我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)是，正式開始核查之前，最好先去一趟研究中心實(shí)地踩點(diǎn)。看看原始記錄到底怎么存的、怎么調(diào)取、需要找誰簽字審批。有個(gè)熟悉流程的人帶著走一遍，比自己在辦公室里看SOP靠譜多了。
真正開始核查的時(shí)候，就是一項(xiàng)一項(xiàng)地"過"數(shù)據(jù)。病例報(bào)告表里的每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，都要能找到對應(yīng)的原始記錄來印證。
比如，病例報(bào)告表里記錄"第4周訪視時(shí)收縮壓128mmHg"。你需要找到這次訪視的原始血壓測量記錄，看看時(shí)間對得上對不上、測量方式對不對（是坐位還是臥位）、是誰測量的、記錄在哪里。如果是電子病歷系統(tǒng)里的數(shù)據(jù)，還要注意系統(tǒng)日志，看看這條記錄是什么時(shí)候錄入的、有沒有修改過、修改的原因是什么。
核對過程中要做詳細(xì)的核查記錄。這個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)對上了，打個(gè)勾；那個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)對不上，要記錄下來是什么問題、偏差程度如何、后續(xù)怎么處理。這些記錄最后要整理成報(bào)告，是質(zhì)量管理的重要組成部分。
核查過程中發(fā)現(xiàn)問題是很正常的，關(guān)鍵是怎么處理。有的是原始記錄遺漏了，有的是錄入錯(cuò)誤，有的是對方案理解有偏差導(dǎo)致的數(shù)據(jù)不一致。不同的問題處理方式不一樣。
如果是錄入錯(cuò)誤，比如病例報(bào)告表里把"60kg"寫成了"600kg"，這個(gè)好辦，更正過來就行，但得記錄是誰在什么時(shí)候發(fā)現(xiàn)、怎么更正的，保證數(shù)據(jù)的可溯源性。如果是原始記錄本身缺失或者模糊，那就麻煩一些，可能需要找研究者澄清、補(bǔ)充說明，甚至在極端情況下，這個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的有效性都要重新評估。
這里要特別提醒的是，問題處理過程本身也要有記錄。GCP強(qiáng)調(diào)的是"所做即所記"，你發(fā)現(xiàn)了什么問題、怎么處理、誰同意這么處理的，都要有書面證據(jù)。不能悄沒聲兒地改完就完事了，日后追溯的時(shí)候說不清楚。
根據(jù)核查的深度和覆蓋面，原始數(shù)據(jù)核查大致可以分為幾種方法。下面這個(gè)表格簡要對比了一下：
| 核查方法 | 特點(diǎn) | 適用場景 |
| 100%核查 | 對每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)都進(jìn)行核對，工作量大但最可靠 | 主要療效指標(biāo)、嚴(yán)重不良事件、入組排除標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵數(shù)據(jù) |
| 抽樣核查 | 按一定比例抽取樣本進(jìn)行核查，效率較高 | 次要療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查、安全性隨訪數(shù)據(jù)等 |
| 分層抽樣核查 | 按風(fēng)險(xiǎn)等級分層，高風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)全覆蓋、中低風(fēng)險(xiǎn)抽樣 | td>受試者例數(shù)較多、需要平衡效率與質(zhì)量的場景|
| 集中化核查 | 利用中心化監(jiān)查工具，先進(jìn)行數(shù)據(jù)層面的遠(yuǎn)程篩查 | 多中心項(xiàng)目、地理位置分散的項(xiàng)目 |
在實(shí)際操作中，很少有項(xiàng)目只用單一方法。大多數(shù)項(xiàng)目采用的是"組合拳"——關(guān)鍵數(shù)據(jù)100%查，次要數(shù)據(jù)抽樣查，高風(fēng)險(xiǎn)中心重點(diǎn)查。康茂峰的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)通常會根據(jù)每個(gè)項(xiàng)目的具體情況，定制化地設(shè)計(jì)核查策略，既保證質(zhì)量過關(guān)，又不讓資源浪費(fèi)在性價(jià)比不高的地方。
原始數(shù)據(jù)核查這個(gè)工作，看起來是技術(shù)活，其實(shí)也很考驗(yàn)人的經(jīng)驗(yàn)和細(xì)心。我見過不少新手容易踩的坑，這里分享出來，希望能幫你避一避。
第一個(gè)坑：只對數(shù)字不對邏輯。 有時(shí)候病例報(bào)告表里的數(shù)據(jù)跟原始記錄數(shù)字能對上，但細(xì)看發(fā)現(xiàn)問題。比如原始記錄寫著"給藥后2小時(shí)測量血糖"，病例報(bào)告表也登記了這個(gè)數(shù)值，但你仔細(xì)一看，這個(gè)受試者上次訪視的給藥時(shí)間跟這次差著好幾天，根本不是"給藥后2小時(shí)"。數(shù)字是對的，但邏輯不通，這種數(shù)據(jù)真實(shí)性就有問題。核查的時(shí)候不僅要核對"是什么"，還要核對"對不對"。
第二個(gè)坑：忽視數(shù)據(jù)的時(shí)間線。 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是有時(shí)間順序的，什么時(shí)候篩選、什么時(shí)候隨機(jī)、什么時(shí)候給藥、什么時(shí)候隨訪，這些時(shí)間節(jié)點(diǎn)不能亂。有的受試者篩選失敗后又被重新隨機(jī)入組，有的訪視超窗了，有的訪視提前了——這些時(shí)間上的特殊情況都要在核查時(shí)特別留意。如果發(fā)現(xiàn)時(shí)間線矛盾又沒合理解釋，這個(gè)數(shù)據(jù)就得打問號。
第三個(gè)坑：過度依賴復(fù)印件或截圖。 原始數(shù)據(jù)核查最好能看到原始文件的實(shí)物或電子原件，復(fù)印件有時(shí)候會丟失一些關(guān)鍵信息，比如手寫批注、簽名、修改痕跡等。如果條件允許，核查人員最好能親眼看一下原件，至少也要拿到帶有完整元數(shù)據(jù)的電子版本。
原始數(shù)據(jù)核查這個(gè)工作，說難不難，說簡單也不簡單。它不需要你有多聰明的腦袋，但需要你夠仔細(xì)、夠耐心、夠較真。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)成千上萬，每一條都連著受試者的付出、連著研究者的心血、連著藥物能否上市的命運(yùn)。把這些數(shù)據(jù)的真實(shí)性守住了，后面的分析、結(jié)論才有意義。
干這行久了，你會發(fā)現(xiàn)原始數(shù)據(jù)核查有時(shí)候挺枯燥的，天天對著病歷看來看去。但有時(shí)候也會有成就感——比如發(fā)現(xiàn)了一個(gè)差點(diǎn)被遺漏的安全性信號，比如幫研究團(tuán)隊(duì)堵住了一個(gè)數(shù)據(jù)漏洞。這些事情可能沒人會專門給你發(fā)獎(jiǎng)狀，但你自己知道，做的這些事兒是有價(jià)值的。
如果你正在負(fù)責(zé)項(xiàng)目的原始數(shù)據(jù)核查，別著急、慢慢來。把每一條數(shù)據(jù)都當(dāng)回事兒，較真一點(diǎn)、細(xì)心一點(diǎn)。項(xiàng)目結(jié)束的時(shí)候，當(dāng)你看到一份漂漂亮亮、經(jīng)得起各方核查的數(shù)據(jù)庫，你會感謝當(dāng)初那個(gè)認(rèn)真的自己。
