說(shuō)起eCTD，可能很多剛?cè)胄械呐笥褧?huì)覺(jué)得這是個(gè)高大上的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，聽(tīng)起來(lái)就讓人頭大。其實(shí)吧，eCTD真沒(méi)那么玄乎，它就是我們藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)用到的一種電子遞交格式，全稱(chēng)叫Electronic Common Technical Document。翻譯成人話就是"電子通用技術(shù)文檔"，說(shuō)白了就是把我們整理好的申報(bào)資料，按照國(guó)際統(tǒng)一的格式要求，通過(guò)電子方式提交給藥監(jiān)部門(mén)。
為什么現(xiàn)在全世界都在推eCTD呢？你想啊，以前紙質(zhì)提交的時(shí)候，一本申報(bào)資料動(dòng)輒幾十公斤，光是打印、裝訂、搬運(yùn)就得累死人。而且審核老師要看這么多材料，翻來(lái)翻去特別費(fèi)勁。eCTD出來(lái)之后，這些問(wèn)題都迎刃而解了。資料以電子形式提交，體積小、易存儲(chǔ)、好檢索，審核效率自然就上去了。對(duì)我們做注冊(cè)的人來(lái)說(shuō)，雖然前期準(zhǔn)備的時(shí)候可能麻煩了點(diǎn)，但后續(xù)修改、補(bǔ)充資料的時(shí)候可就方便多了。
我剛?cè)胄心菚?huì)兒，第一次接觸eCTD提交，真是踩了不少坑。那時(shí)候覺(jué)得只要把資料塞進(jìn)模板里就行了，結(jié)果被退審好幾次，都是些低級(jí)錯(cuò)誤。現(xiàn)在回頭看，其實(shí)eCTD提交是有套路的。今天我就把這些年積累的經(jīng)驗(yàn)分享出來(lái)，希望能幫到正在這條路上摸索的朋友們。
整個(gè)eCTD提交流程可以分成幾個(gè)大塊來(lái)看待。首先是準(zhǔn)備階段，這個(gè)階段最耗時(shí)，也最見(jiàn)功力。你需要把各個(gè)模塊的資料都整理好，檢查有沒(méi)有遺漏，格式對(duì)不對(duì)，內(nèi)容一不一致。說(shuō)到模塊，eCTD總共分為五個(gè)模塊：模塊一是地區(qū)行政信息，模塊二是CTD概要，模塊三是質(zhì)量研究資料，模塊四非臨床研究資料，模塊五臨床研究資料。每個(gè)模塊都有它的講究，后面我會(huì)詳細(xì)說(shuō)。
資料準(zhǔn)備好之后，接下來(lái)要做的是電子文檔的制作。這就需要用到專(zhuān)門(mén)的軟件工具了，比如Lorenz、eCTDmanager這些市面上常用的軟件。軟件的作用主要有兩個(gè)：一是把各種格式的文件轉(zhuǎn)換成PDF，二是按照eCTD的目錄結(jié)構(gòu)把文件組織起來(lái)，加上必要的超鏈接和書(shū)簽。這一步看似是技術(shù)活，其實(shí)很考驗(yàn)對(duì)eCTD技術(shù)規(guī)范的理解程度。
文件制作完成后，不能直接就提交了，還得做驗(yàn)證。驗(yàn)證這一步特別重要，提交之前用專(zhuān)門(mén)的驗(yàn)證工具跑一遍，看看有沒(méi)有什么錯(cuò)誤。常見(jiàn)的驗(yàn)證項(xiàng)目包括：文件格式對(duì)不對(duì)、命名規(guī)范不規(guī)范、目錄結(jié)構(gòu)完整不完整、超鏈接能不能正常跳轉(zhuǎn)、文檔屬性設(shè)置正確不正確。驗(yàn)證報(bào)告出來(lái)之后，根據(jù)上面的警示項(xiàng)和錯(cuò)誤項(xiàng)逐條整改，直到全部通過(guò)為止。
驗(yàn)證通過(guò)之后，就可以進(jìn)行最終的打包和提交了。把整個(gè)eCTD包壓縮成指定格式的文件，通過(guò)藥監(jiān)部門(mén)的在線系統(tǒng)或者離線介質(zhì)遞交上去。提交之后通常會(huì)有一個(gè)初步的技術(shù)審查，如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，藥監(jiān)部門(mén)會(huì)發(fā)補(bǔ)正通知，這時(shí)候又要根據(jù)要求進(jìn)行修改重新提交。
模塊一是整個(gè)eCTD的"門(mén)面"，里面放的都是地區(qū)特有的行政性文件，比如申請(qǐng)表、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證這些。這個(gè)模塊看似簡(jiǎn)單，但卻是最容易出錯(cuò)的地方之一。為什么呢？因?yàn)楦鱾€(gè)國(guó)家和地區(qū)的法規(guī)要求不一樣，文件清單也各不相同。
舉個(gè)具體的例子，模塊一里需要提交代理委托書(shū)，如果你所在的公司是通過(guò)代理商申報(bào)的，那這份委托書(shū)必不可少。委托書(shū)的內(nèi)容要清晰體現(xiàn)授權(quán)范圍、授權(quán)期限、代理商的資質(zhì)信息，而且要注意文件的有效期。很多時(shí)候提交了過(guò)期的委托書(shū)就會(huì)被退審，這種低級(jí)錯(cuò)誤犯了對(duì)專(zhuān)業(yè)性影響很不好。
還有一點(diǎn)容易忽略的是文件的版本管理。模塊一里有很多文件是會(huì)隨著時(shí)間更新的，比如企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照可能地址變了，生產(chǎn)許可證可能增加了新的生產(chǎn)線。這些更新后的文件在再次提交的時(shí)候要注意同步到模塊一里，而且要在文件屬性里正確標(biāo)注版本號(hào)和更新日期。審核老師很看重這些細(xì)節(jié)，他們要確認(rèn)你提交的是最新有效的文件。
模塊三是五個(gè)模塊里體量最大的，也是技術(shù)含量最高的。它涵蓋了原料藥、制劑、分析方法、穩(wěn)定性等各方面的研究資料。這部分內(nèi)容專(zhuān)業(yè)性強(qiáng)，整理起來(lái)需要多部門(mén)協(xié)作，注冊(cè)人員往往要和研發(fā)、分析、生產(chǎn)等部門(mén)反復(fù)溝通。
在整理模塊三的時(shí)候，最頭疼的問(wèn)題可能就是文件的組織和索引了。CTD格式要求每個(gè)研究都要有完整的研究報(bào)告，后面跟著支持性的數(shù)據(jù)文件、圖譜什么的。一個(gè)研發(fā)項(xiàng)目可能有幾十上百個(gè)文件，怎么把這些文件按照邏輯關(guān)系組織清楚，是很考驗(yàn)功夫的。
我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)是，在研發(fā)階段就要有意識(shí)地建立文件管理規(guī)范。每個(gè)研究、每個(gè)實(shí)驗(yàn)、每個(gè)批次都要有清晰的編號(hào)系統(tǒng)，文件命名要包含足夠的信息量，讓人一看名字就能知道文件大概是什么內(nèi)容。等到了做eCTD的時(shí)候，只需要按照既定的編號(hào)規(guī)則把文件歸類(lèi)到相應(yīng)的位置就行了。如果前期文件管理混亂，到整理eCTD的時(shí)候就會(huì)特別痛苦，花幾倍的時(shí)間都未必能理清楚。
另外，模塊三里的圖譜和表格特別多。原始圖譜要保持清晰度，分辨率不能太低，不然審核老師看不清細(xì)節(jié)。表格要有清晰的標(biāo)題和編號(hào)，表頭要規(guī)范，數(shù)據(jù)單位要統(tǒng)一。還有一點(diǎn)容易被忽視的是溶劑批號(hào)、儀器編號(hào)這些信息，很多原始記錄里會(huì)有，但匯總報(bào)告里可能沒(méi)體現(xiàn)，審核老師要追溯的時(shí)候就麻煩了。所以整理資料的時(shí)候要注意保持原始記錄和匯總報(bào)告之間的一致性。
eCTD對(duì)文件格式是有嚴(yán)格要求的，不是隨便什么文件都能往里塞。最基本的要求是所有文檔都要轉(zhuǎn)換成PDF格式，而且PDF的版本也有講究，太老或者太新都可能出問(wèn)題。Acrobat 7.0到10.0之間的版本是比較穩(wěn)妥的選擇，當(dāng)然具體還要看各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)的要求。
PDF文件有幾個(gè)設(shè)置特別重要。首先是書(shū)簽，eCTD要求每個(gè)章節(jié)都要有對(duì)應(yīng)的書(shū)簽，這樣審核老師可以通過(guò)書(shū)簽快速導(dǎo)航。書(shū)簽的層級(jí)要和文檔的章節(jié)結(jié)構(gòu)一致，不能亂套。其次是超鏈接，文檔內(nèi)部的交叉引用、模塊之間的跳轉(zhuǎn)都要通過(guò)超鏈接實(shí)現(xiàn)。超鏈接要測(cè)試能不能正常跳轉(zhuǎn)，跳轉(zhuǎn)的目標(biāo)位置要準(zhǔn)確。最后是文檔屬性，包括作者、標(biāo)題、主題、關(guān)鍵詞這些元數(shù)據(jù)，都要填寫(xiě)完整規(guī)范。
文件命名也是一門(mén)學(xué)問(wèn)。eCTD對(duì)文件名有長(zhǎng)度限制，一般不能超過(guò)64個(gè)字符。文件名里不能有特殊字符，只能用字母、數(shù)字、下劃線和連字符。而且文件名要能反映文件的內(nèi)容，同一模塊下不能有重名文件。聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單吧？但實(shí)際操作中很容易就重復(fù)了，尤其是不同研究階段產(chǎn)生的類(lèi)似命名的文件。我建議在文件命名的時(shí)候加上項(xiàng)目代碼、研究階段、文件類(lèi)型等前綴，這樣基本上不會(huì)重復(fù)。
| 文件命名要素 | 示例 | 說(shuō)明 |
| 項(xiàng)目代碼 | PRJ001 | 便于識(shí)別所屬項(xiàng)目 |
| 模塊編號(hào) | M3 | 明確所屬CTD模塊 |
| 章節(jié)編號(hào) | 32P1 | 對(duì)應(yīng)CTD章節(jié)結(jié)構(gòu) |
| 文件類(lèi)型 | STUDY_REPORT | 區(qū)分報(bào)告、圖譜、數(shù)據(jù)等 |
| 版本號(hào) | V01 | 區(qū)分文件版本 |
驗(yàn)證是提交前的最后一道關(guān)卡，也是最容易出問(wèn)題的地方。驗(yàn)證工具會(huì)檢查很多項(xiàng)目，有些是強(qiáng)制性的錯(cuò)誤，必須改；有些是建議性的警告，可以不改但最好改。我見(jiàn)過(guò)不少人看到警告就緊張，其實(shí)不用太慌，關(guān)鍵是把錯(cuò)誤都清掉。
常見(jiàn)的錯(cuò)誤類(lèi)型有這么幾類(lèi)。第一類(lèi)是結(jié)構(gòu)性問(wèn)題，比如缺失必要的章節(jié)、文件夾層級(jí)不對(duì)、索引文件內(nèi)容不完整。這類(lèi)問(wèn)題比較嚴(yán)重，因?yàn)樯婕暗絜CTD的基本架構(gòu)，必須認(rèn)真對(duì)待。第二類(lèi)是文件問(wèn)題，比如文件損壞、無(wú)法打開(kāi)、PDF版本不兼容。第三類(lèi)是超鏈接問(wèn)題，比如死鏈接、鏈接目標(biāo)偏移、鏈接描述和實(shí)際內(nèi)容不符。第四類(lèi)是元數(shù)據(jù)問(wèn)題，比如文檔屬性缺失、關(guān)鍵詞設(shè)置不當(dāng)。
在這里我要特別提醒一下，驗(yàn)證工具不是萬(wàn)能的。它只能檢查格式上的問(wèn)題，內(nèi)容對(duì)不對(duì)、合不合理它可管不了。我遇到過(guò)驗(yàn)證全部通過(guò)但還是被退審的情況，原因是什么呢？提交的資料里有一份分析報(bào)告，驗(yàn)證的時(shí)候PDF沒(méi)問(wèn)題、內(nèi)容也沒(méi)問(wèn)題，但報(bào)告里引用的圖譜編號(hào)和實(shí)際附件的編號(hào)對(duì)不上。審核老師順著超鏈接點(diǎn)過(guò)去，發(fā)現(xiàn)跳轉(zhuǎn)的目標(biāo)不對(duì)，就給退審了。所以驗(yàn)證通過(guò)之后，最好再人工檢查幾遍，尤其是超鏈接和交叉引用這種容易出問(wèn)題的地方。
聊了這么多流程和規(guī)范，我再分享幾點(diǎn)實(shí)際操作中的心得體會(huì)吧。這些經(jīng)驗(yàn)可能不夠系統(tǒng)，但都是實(shí)打?qū)嵅瘸鰜?lái)的坑。
第一點(diǎn)體會(huì)是溝通很重要。eCTD提交不是注冊(cè)部門(mén)自己的事，需要和研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、市場(chǎng)等多個(gè)部門(mén)配合。我剛?cè)胄心菚?huì)兒覺(jué)得這是注冊(cè)的專(zhuān)業(yè)工作，自己悶頭做就行，結(jié)果吃了大虧。后來(lái)學(xué)會(huì)了定期和各相關(guān)部門(mén)開(kāi)會(huì)同步進(jìn)度，有問(wèn)題及時(shí)溝通，效率提高了不說(shuō)，出錯(cuò)的幾率也小了很多。特別是涉及技術(shù)內(nèi)容的時(shí)候，一定要讓專(zhuān)業(yè)人員確認(rèn)，不能自己瞎猜。
第二點(diǎn)體會(huì)是模板要趁早建。一個(gè)好的eCTD模板可以省去很多重復(fù)勞動(dòng)。模板里把目錄結(jié)構(gòu)、文件命名規(guī)則、格式要求都固化下來(lái)，新項(xiàng)目來(lái)了只需要往里填內(nèi)容就行。模板建好之后也不是一勞永逸的，要根據(jù)政策變化、項(xiàng)目反饋不斷優(yōu)化迭代。我現(xiàn)在手里積累了好幾套不同類(lèi)型項(xiàng)目的模板，用起來(lái)相當(dāng)順手。
第三點(diǎn)體會(huì)是追蹤法規(guī)動(dòng)態(tài)。eCTD的技術(shù)規(guī)范不是一成不變的，各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)會(huì)不定期發(fā)布更新。比如歐盟的eCTD要求和美國(guó)FDA就有差異，而且這些差異可能還會(huì)變化。如果不及時(shí)更新知識(shí)庫(kù)，很可能按照舊規(guī)范做的文件提交之后才發(fā)現(xiàn)不兼容。建議定期瀏覽官方網(wǎng)站，關(guān)注法規(guī)更新通知，必要時(shí)參加一些行業(yè)培訓(xùn)，和同行交流交流。
第四點(diǎn)體會(huì)是文檔備份要勤快。eCTD制作過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的中間文件，這些文件雖然最后不會(huì)全部提交，但可能后續(xù)修改的時(shí)候還要用到。我就遇到過(guò)因?yàn)橛脖P(pán)故障丟失了中間文件，不得不從頭做起的慘痛經(jīng)歷。現(xiàn)在養(yǎng)成了每天備份、周末歸檔的好習(xí)慣，關(guān)鍵文件還要多途徑存儲(chǔ)，防止意外。
不知不覺(jué)聊了這么多，其實(shí)eCTD電子提交這事兒，說(shuō)難不難，說(shuō)簡(jiǎn)單也不簡(jiǎn)單。關(guān)鍵是既要懂規(guī)范，又要有經(jīng)驗(yàn)，還要細(xì)心耐心。流程看起來(lái)就那么幾步，但每一步都有不少門(mén)道。
如果你正在準(zhǔn)備eCTD提交，別慌，一步一步來(lái)。先把規(guī)范讀熟，把流程理清楚，把準(zhǔn)備工作做足。遇到問(wèn)題多查資料、多請(qǐng)教人，沒(méi)有過(guò)不去的坎。當(dāng)然，如果你們團(tuán)隊(duì)需要專(zhuān)業(yè)的技術(shù)支持，也可以找康茂峰這樣的服務(wù)機(jī)構(gòu)聊聊，他們?cè)谶@一塊兒經(jīng)驗(yàn)比較豐富，能幫你規(guī)避不少風(fēng)險(xiǎn)。
好了，今天就聊到這里吧。希望這些內(nèi)容對(duì)你有幫助，祝你提交順利！
