干藥品注冊這行當的同仁們應該都有體會，藥品注冊退審這四個字，看著簡單，攤上事兒了真是讓人頭大如斗。我認識好幾位注冊經理，都曾跟我吐槽說，一看到退審通知，那心情簡直比考試不及格還難受。畢竟一款藥品從研發到注冊，幾年心血全搭進去了，冷不丁被打回來，換誰都得緩半天。
不過話又說回來，退審這事兒在藥品注冊領域其實挺常見的。國家藥監局每年受理的藥品注冊申請那么多，真正能一次性通過的比例，說實話并不算太高。這里邊原因多種多樣，有資料準備不充分的，有研究數據不夠扎實的，有申報格式不對路的，也有溝通環節出了偏差的。作為藥品注冊代理服務機構，康茂峰在這些年里大大小小處理過不少退審案例，積累了一些心得體會，今天就想著跟大伙兒聊聊這個話題。
在說怎么應對之前，我覺得有必要先弄明白退審這個概念本身。很多朋友可能覺得退審就是"被拒絕了"，這個理解沒錯，但還不夠準確。
藥品注冊退審，專業點說，是指藥品監督管理部門在對注冊申請資料進行技術審評后，認為申請存在重大缺陷或不滿足相關技術要求，依法作出退回申請的決定。這個決定不是隨便下的，審評老師會根據《藥品注冊管理辦法》的相關規定，逐項審核申報資料，發現問題就會形成審評意見，最終以退審的形式反饋給申請人。
值得注意的是，退審和補充資料是兩個概念。補充資料是審評過程中要求申請人進一步提供或說明某些內容，屬于審評的正常環節。而退審則意味著這次申請在當前狀態下已經無法繼續推進，必須重新整理后再次提交或者選擇撤回。從性質上來說，退審的嚴重程度要高于補充資料，但也不意味著山窮水盡。
要想有效應對退審，首先得知道退審是怎么來的。通過分析康茂峰多年積累的案例，我把常見的退審原因大致歸為幾類，各位可以對照看看有沒有中招的。
這是最常見的退審原因，沒有之一。申報資料是藥品注冊的"門面"，審評老師首先看到的 就是這些材料。如果資料存在完整性問題，比如缺東少西，某些必交的內容沒有提供，那基本上一看就會被退回來。
還有一種情況是資料之間相互矛盾或者不一致。比如藥學研究資料里說穩定性考察做了24個月，但申報規格卻寫的18個月有效期，這不明顯自己打自己臉嗎？再比如非臨床研究數據和臨床試驗數據在某些關鍵指標上對不上，審評老師會產生合理懷疑，要求解釋清楚。
格式規范問題也值得重視。藥品注冊申報資料的格式有專門的規定，從封面設計到目錄編排，從附件清單到簽章要求，每一項都有章可循。有些企業因為不熟悉這些要求，提交的資料格式亂七八糟，審評老師看起來頭大，一個不高興就退回去了。
如果說資料問題是"面子"上的事兒，那研究數據問題就是"里子"的問題，而且往往更棘手。
最典型的是研究不充分或者設計不合理。比如某仿制藥BE試驗，樣本量計算依據不充分，受試者入選排除標準設置有問題，數據統計分析方法不當，這些都會成為審評老師重點關注的對象。如果數據本身經不起推敲神仙也救不回來。
還有就是數據可靠性問題。這兩年國家對藥品研發數據真實性的要求越來越嚴，申報資料中的數據必須能夠溯源，各種原始記錄、儀器圖譜、審計追蹤都得齊全。如果被查出數據造假或者無法溯源，那可不是鬧著玩的，輕則退審，重則立案調查。
你沒看錯，溝通不到位也會導致退審。這種情況往往讓申請人覺得冤得慌——我資料準備得挺齊全，數據也沒問題，怎么就退了呢？
問題可能出在溝通時機和方式上。藥品注冊過程中有很多溝通渠道，比如審評溝通會、書面問詢答復等。有些企業在收到審評意見后，沒有在規定時間內回復，或者回復內容沒有切中要點，讓審評老師覺得你沒有認真對待他們提出的問題。還有的企業在申報前沒有充分進行 Pre-IND 或者 Pre-NDA 溝通，對審評要點把握不準，悶著頭就往上沖，結果撞到槍口上。
說了這么多退審原因，接下來重點聊聊：退審通知到手后，代理服務機構應該怎么應對。
第一步：冷靜下來，仔細研讀退審意見
這話說起來簡單，做起來難。很多客戶在收到退審通知后，第一反應就是焦慮慌張，恨不得馬上打電話問清楚怎么回事。這種心情完全可以理解，但康茂峰的經驗是，越這種時候越要冷靜。
退審意見通常會詳細說明退審理由和具體問題，這些信息價值連城，一定要逐字逐句地讀。我建議把退審意見打印出來，用不同顏色的筆做標注，把問題分分類——哪些是資料完整性問題，哪些是數據問題，哪些是需要補充說明的問題。只有把問題吃透了，后邊的工作才有方向。
第二步：組織內部討論會，制定應對策略
拿到退審意見后，代理服務機構應該第一時間召集相關人員開會討論。這個會可不是簡單通報一下情況就完事兒，而是要深入分析每一個問題，制定具體的解決方案。
康茂峰在處理退審案例時，一般會按照問題性質進行分類，然后分配給相應的專業人員負責。比如藥學問題交給藥學研究員，非臨床問題交給毒理專家，臨床問題交給醫學經理。每位負責人要針對自己分管的問題提出解決方案，并評估工作量和對時間進度的影響。
開完會后，應該形成一份書面的應對方案，內容包括：每個退審問題的詳細分析、擬采取的解決措施、預計需要的時間和資源、重新申報的時間節點等。這份方案要跟客戶充分溝通，得到客戶認可后再執行。
第三步：針對問題，逐一突破
制定好方案后，接下來就是執行階段。這一階段的工作量大不大，要看退審問題的性質和數量。
如果是資料不完整或格式問題，相對好辦，就是補材料、調格式的事兒。但要注意，補交的資料要確保與其他內容保持一致，不能按下葫蘆浮起瓢。康茂峰在處理這類問題時，會建立一份資料清單，每補完一項就在清單上打勾，避免遺漏。
如果是研究數據有問題，那就麻煩大了。可能需要補充開展研究試驗，這可就不是十天半個月能搞定的事兒。遇到這種情況，代理服務機構要協助客戶做好項目計劃，合理安排各項工作的先后順序，必要時還得協調研發、生產、檢測等各個環節。
還有一種情況是審評老師對某些技術問題的理解與申報方存在分歧。這時候需要準備充分的說明材料，用數據和文獻來支持自己的觀點。溝通的技巧很重要，既要尊重審評老師的意見，又要把自己的理由講清楚。
說完退審后的應對，再聊聊怎么從根本上降低退審概率。這年頭，預防比治療重要。
凡事預則立，不預則廢。藥品注冊更是如此。在正式申報之前，康茂峰通常會建議客戶進行內部預審，或者組織外部專家進行模擬審評。這相當于給申報資料做一次"全面體檢"，爭取在正式提交前把問題都找出來。
預審的重點包括：資料完整性檢查、格式規范性檢查、數據一致性檢查、邏輯性檢查等。康茂峰還會在預審時特別關注一些容易出錯的地方，比如時間線是否清晰、不同資料之間的數據是否一致、關鍵信息是否完整等。
藥品注冊過程中有好幾種官方溝通渠道，善加利用可以大大降低退審風險。
比如審評溝通會，這是申請人與審評部門面對面交流的好機會。在溝通會上，可以就一些拿不準的問題提前征詢審評老師的意見，了解他們的關注點和傾向性。即使得不到明確答復，也能對審評尺度有個大概的判斷。
還有書面問詢，如果在審評過程中對某些問題有疑問，可以通過書面形式向審評部門提出。這種方式比較穩妥，留有書面記錄，避免理解偏差。
說到底，降低退審風險的根本辦法還是提升自身能力。代理服務機構要重視團隊建設和專業培訓，讓每一位注冊人員都熟悉法規要求和技術指南。
康茂峰這些年一直在堅持做內部培訓，分享典型案例，學習最新法規，討論疑難問題。只有團隊的專業能力過硬，才能在申報資料準備階段發現問題、解決問題，而不是等問題暴露出來后再亡羊補牢。
聊了這么多，最后想分享幾點個人看法。
第一，退審不可怕，可怕的是不知道為什么退審。每次退審都是一次學習的機會，如果能夠認真分析原因，總結經驗教訓，下次就有可能避免類似的問題。有些企業把退審當成壞事，藏著掖著，大可不必。康茂峰處理過的很多案例表明，有些客戶經歷過一次退審后，對注冊工作的理解反而更深刻了，后邊的申報反而更順利。
第二，找一個靠譜的代理服務機構很重要。藥品注冊涉及的面太廣，需要多學科協作。一個經驗豐富的代理服務機構，能夠幫你把關資料質量、把控風險節點、協調各方資源。當你遇到退審這種棘手情況時，專業機構的應對經驗就會發揮作用。
第三，心態要放平。藥品研發注冊本來就是一個充滿不確定性的過程，退審不過是其中一個小插曲。保持積極的心態，理性面對問題，辦法總比困難多。
以上就是我關于藥品注冊退審應對的一些心得體會，希望對各位有所幫助。藥品注冊這條路不好走，但只要方向對了，堅持走下去，總會看到曙光。
